Классификация стабилизаторов: Основные типы стабилизаторов и их параметры — Студопедия

Содержание

Стабилизаторы напряжения и тока: классификация и основные параметры

Зачастую сглаживающих фильтров недостаточно для надёжного энергоснабжения телекоммуникационных и мобильных систем. Чтобы минимизировать влияние отрицательных факторов таких как колебания напряжений или частоты сети, применяются устройства под названием стабилизатор.

Для начала рассмотрим что же такое стабилизатор – это прибор, который предназначен для автоматического поддержания напряжения или тока на нагрузке с определённой точностью и уменьшения влияния дестабилизирующих факторов.

Выделим следующие дестабилизирующие факторы, которые отрицательно влияют на изменение напряжения или тока на нагрузке:

  1. колебания напряжения питания;
  2. частота тока питающей сети;
  3. температура окружающей среды;
  4. изменение потребляемой мощности на нагрузке.

На рисунке 1 представлена структурная схема работы устройства. На вход поступает дестабилизированное напряжение, с выхода получаем стабилизированное.

Рисунок 1 — структурная схема работы стабилизатора

Главным предназначением стабилизатора является ослабление выше перечисленных факторов.

Классификация

Стабилизирующие устройства можно разделить в зависимости от вида напряжения или тока протекающего через него на стабилизаторы переменного и постоянного тока или напряжения. И также их можно подразделить по типу: параметрические и компенсационные.

Параметрические стабилизаторы строятся на основе таких нелинейных элементов, как транзисторы, стабилитроны и стабисторы и т. п. Это обусловлено тем, что благодаря их характеристикам (вольт-амперных, ампер-вольтовых, ом-градусных, вебер-амперных, вольт-секундных и др.) ток или напряжения могут быть стабилизированы на определённом уровне. Более подробно будут рассмотрены в следующих статьях.

Компенсационные стабилизаторы – это устройство, которое выполнено в виде системы автоматического регулирования, или другим словом содержит цепь отрицательной обратной связи. За счёт изменения параметров регулирующего элемента посредством воздействия на него сигнала обратной связи и происходит стабилизация напряжения. Схема и принцип действия более подробно будут рассмотрены в следующих статьях.

Стабилизация тока или напряжения происходит при помощи регулирующего элемента (РЭ), который, в свою очередь, может быть расположен относительно нагрузки последовательно или параллельно. Следовательно стабилизаторы можно подразделить на схемы с последовательным включением регулирующего элемента и на схемы с параллельным включением регулирующего элемента. Пример схем с вариантом включения РЭ представлен на рисунке 2.

Рисунок 2 — Последовательное и параллельное включение регулирующего элемента

При последовательном соединении регулирующего элемента с нагрузкой, регулирование напряжения на выходе происходит за счёт изменения сопротивления в регулирующем элементе. Выходное напряжение при таком соединении будет равно Uвых=Uвх+ΔUрэ.

При параллельном соединении регулирующего элемента с нагрузкой, регулировка напряжения на выходе достигается за счёт изменения тока, протекающего через регулирующий элемент. В свою очередь, стабилизация напряжения на выходе осуществляется за счёт изменения напряжения на балластном резисторе R

б. Ток на балластном резисторе можно найти исходя из первого закона Кирхгофа: сумма сходящихся токов в одном узле равна нулю. Следовательно ток на Rб  будет равен Iб=Iрэ+Iн. Главное преимущество параллельного соединения заключается в устойчивости к перегрузкам по току и выдерживание короткого замыкания в цепи нагрузки.

Для определения какой следует применить стабилизатор стоит исходить из требований, предъявляемых к качеству питающих напряжений.

Основные параметры

Основные параметры, по которым оцениваются рассматриваемые устройства следующие: качественные, массогабаритные и энергетические. По данным параметрам можно судить о массе и удельном объёме устройства.

Качественные параметры стабилизаторов постоянного напряжения:

Коэффициент стабилизации по входному напряжению – это отношение номинального и относительного изменения напряжения на входе и выходе устройства при неизменном токе нагрузки.

где Uвх, Uвых – номинальное значение напряжения на входе и на выходе;

ΔUвх, ΔUвых – относительно изменение напряжения на входе и на выходе.

Внутреннее сопротивление стабилизатора – это отношение изменения выходного напряжения к изменению тока нагрузки при неизменном входном напряжении.

Качество стабилизации – это отношение изменения напряжения на выходе к номинальному значению на выходе. Измеряется в процентах.

Коэффициент сглаживания пульсаций – это отношение амплитуд пульсаций и номинальных напряжения на входе и выходе устройства.

Температурный коэффициент – это отношения изменения напряжения на выходе устройства от изменения температуры окружающей среды при неизменном входном напряжении и тока нагрузки.

Качественные параметры стабилизаторов постоянного тока:

Коэффициент стабилизации тока по входному напряжению – это отношение номинальных и относительных изменений напряжения на входе и тока на выходе устройства при неизменном сопротивлении нагрузки.

Где Uвх, Iн – номинальное значение входного напряжения и тока нагрузки;

ΔUвх, Δ Iн – относительно изменение входного напряжения и тока нагрузки.

Коэффициент стабилизации при изменении сопротивления нагрузки – это отношение номинального значения сопротивления и тока нагрузки к их изменению, при постоянном входном напряжении.

Где Rн, ΔRн – номинальное сопротивление нагрузки и его изменение;

ri – внутреннее сопротивление

Коэффициент пульсаций по току – это отношение амплитуды пульсаций тока к номинальному значению тока на выходе устройства.

Где Iн~ — амплитуда пульсаций тока в нагрузке

Качество стабилизации – это отношение изменения тока на выходе к номинальному значению на выходе. Измеряется в процентах.

Температурный коэффициент – это отношения изменения тока на выходе устройства от изменения температуры окружающей среды.

Массогабаритные параметры

характеризуются следующими параметрами: удельный объём Pвых/Vст, Вт/дм3, и удельная массам устройства Pвых/Gст, Вт/кг, где Vст это объём, а Gст это масса устройства.

К энергетическим параметрам можно отнести нижеперечисленное.

Коэффициент полезного действия – это отношение активной мощности, на выходе к потребляемой мощности от сети.

Не стоит забывать про мощность, которая рассеивается на регулирующем элементе, это тоже немаловажный параметр.

Резюмируя всё выше написанное, нами была рассмотрена основная информация о видах и характеристиках стабилизаторов. Для более глубокого изучения воспользуйтесь соответствующей литературой. Для более надёжного закрепления материала в будущем ниже будут размещены вопросы и задачи для самопроверки.

Виды стабилизаторов напряжения

Стабилизатор напряжения – это катушка с двумя мотками проволоки. Катушка является автотрансформатором, а мотки – первичной (напряжение на входе) и вторичной (напряжение на выходе) обмоткой.


При одинаковом количестве мотков напряжение на входе и выходе оказывается равным. Для смены напряжения на выходе потребуется уменьшить или увеличить число витков на вторичной обмотке.

С этой целью один из контактов в трансформаторе делают подвижным. В зависимости от направления движения контакта можно повысить или снизить напряжение. Решение относительно выбора, в какую сторону необходимо двигать контакт, принимается автоматически электронным блоком управления, снимающим показания с вольтметра.

В современных моделях данная функция осуществляется микропроцессором.

Поскольку изменение количества витков вторичной обмотки может изменяться различными способами, стабилизаторы напряжения подразделяются на несколько типов:

  • электромеханические
  • релейные
  • гибридные
  • тиристорные

Рассмотрим каждый из них несколько подробнее.

Электромеханические

Нередко из называют также сервоприводными. Стабилизация напряжения происходит при помощи контакта-щетки, передвигающегося за сет сервопривода (электрического двигателя). Блок управления производит анализ показаний вольтметра. При выявлении напряжения, отклонившегося от нормы, сервопривод получает соответствующий сигнал, после чего начинается вращение в нужном направлении. Щетка будет продолжать движение по виткам до полной нормализации напряжения.

Отличительной особенностью стоит выделить высочайшую точность стабилизации, что позволяет использовать даже для чувствительной аппаратуры. Напряжение регулируется плавно.

Что касается недостатков, то здесь стоит отметить:

  • более низкую скорость регулировки, по сравнению с релейными стабилизаторами
  • возможность работы лишь при положительных температурах
  • движущиеся щетки со временем подвергаются физическому износу

Таким образом, электромеханические стабилизаторы напряжения могут использоваться:

  • в отапливаемых зданиях
  • в регионах, где часто бывают проблемы с напряжением
  • при подключении осветительных оборудований, высокочувствительных и дорогостоящих бытовых приборов, для которых важна плавная регулировка напряжения

Релейные

Стабилизация напряжения происходит с помощью реле ступенчато.

Как правило, бывает 4-9 ступеней. И чем их больше, тем плавне осуществляется процесс. Устройство релейного стабилизатора имеет само реле, плату и вольтодобавляющий трансформатор, отвечающий за добавление или отключение обмоток катушки.

Процесс нормализации происходит следующим образом. После получения данных плата посылает сигнал на трансформатор, который приводит в действие реле, подключающее/отключающее нужное число обмоток.

Каждая последующая обмотка прибавляется последовательно до того момента, пока не будет восстановлено нормальное напряжение.

Преимуществами релейного устройства можно отметить:

  • высокую скорость реагирования
  • обширный диапазон входного напряжения
  • возможность работы при температуре -30˚C
  • оптимальную цену, по сравнению с иными типами стабилизаторов

Среди недостатков выступает:

  • более низкая точность стабилизации – погрешность варьируется в пределах 5-10%
  • при переключении реле (добавлении дополнительной обмотки) могут немного приглушаться или помаргивать лампы, слышаться характерные щелчки.

Стабилизаторы напряжения для дома могут использоваться:

  • для обеспечения надежной защиты газового оборудования и бытовой техники, требующей максимально высокой точности выходных показателей сети
  • в неотапливаемых зданиях
  • в регионах, где наблюдаются частые скачки напряжения, которые могут достигать экстремальных показателей

Гибридные

Достаточно новый вид стабилизаторов, который объединил в себе принципы работы предыдущих двух типов – релейного и электромеханического. Такой подход позволяет существенно расширить диапазон входного напряжения. При напряжении в 140-260 В стабилизатор работает, как электромеханический. При выходе за рамки основных показателей подключается система реле, которая нормализует экстремальные скачки.

Таким образом, гибридный стабилизатор отличается мгновенной реакцией на существенные перепады напряжения и стабильной работой в основном диапазоне. В числе недостатков остается возможность эксплуатации при положительных температурах. Сфера применения схожа с электромеханическими видами.

Тиристорные

Функционируют по аналогии с релейными. Основное отличие заключается в переключении, которое осуществляется тиристорами (симисторами). Вся работа по управлению и регулированию напряжения выполняется электронно. За счет этого обеспечивается точность и высокая скорость реагирования, что позволяет использовать их даже с особо чувствительным оборудованием.

Тиристорные стабилизаторы напряжения для дачи морозостойки и работают практически бесшумно. Поскольку в них отсутствуют движущиеся элементы, износа никакого не происходит, а соответственно, и срок эксплуатации повышается в разы.

Единственным недостатком можно отметить более высокую стоимость. Это связано с тем, что для их изготовления требуются дорогостоящие элементы.

Ознакомиться с ассортиментом стабилизаторов напряжения можно по ссылке

Классификация и принцип работы стабилизаторов напряжения

Разделение стабилизаторов по типам осуществляется на основе способов изменения регулировки напряжения. К наиболее распространенным и востребованным относятся электронные, электромеханические устройства, а также приборы, работающие на принципе магнитного усилителя.

Электронные стабилизаторы

Переключение между обмотками устройства осуществляется в автоматическом режиме, для чего используются силовые ключи – тиристоры и симисторы. В изделиях с тиристорами ток поступает только в одном направлении, поэтому производится установка двух элементов, с симисторами ток передается уже в двух направлениях, что обеспечивает более компактные размеры оборудования.

Электронные стабилизаторы считаются одними из самых надежных и эффективных систем защиты от перепадов напряжения при использовании в бытовых условиях.

Электромеханические стабилизаторы

В устройстве установлен сервопривод, а стабилизация напряжения осуществляется за счет изменения положения специальной графитовой щетки вдоль автотрансформатора. Изделия способны работать в широком диапазоне настроек и отличаются высокой точностью выходного напряжения. Изменение положения щетки осуществляется в автоматическом режиме.

Активно используются как в бытовых условиях, так и на промышленных объектах. Определенный недостаток прибора – со временем графитовая щетка изнашивается, что способно привести к снижению точности работы устройства. Однако своевременное техническое облуживание оборудования позволяет избежать данной проблемы.

Приборы с магнитным усилителем

Принцип действия заключается в намагничивании сердечника устройства, благодаря чему осуществляется регулирование напряжения.

Несмотря на то, что аппарат способен эффективно функционировать при температурах ниже -40 градусов, он не получил значительного распространения. Главные причины – значительна масса, сильное искажение синусоиды и высокая шумность.

Перспективные модели

Популярностью в отдельных отраслях промышленности пользуются приборы инверторного типа, в которых реализован принцип двойного преобразования энергии. Первоначально напряжение преобразуется в постоянный ток и происходит его накопление в промежуточных емкостях. Далее осуществляется преобразование постоянного тока в переменный, но уже со стабилизированной частотой и выравненным напряжением.

Данная особенность оборудования обеспечивает высокую точность регулирования напряжения в широких рабочих диапазонах, а также возможность работать с крайне высокими и низкими входными напряжениями.

Недостатки изделия – повышенная стоимость и сложность проведения ремонтных и обслуживающих мероприятий.

Перспективным направлением считается создание стабилизаторов с высокочастотным транзисторным регулированием. В основе их работы – применение быстродействующих силовых транзисторов, которые способны коммутироваться на высокой частоте при скачках напряжения.

Стабилизаторы напряжения для дачи:

Стабилизаторы напряжения

Стабилизаторы напряжения для дома

МЕХАНИЗМОВ СТАБИЛИЗАЦИИ | Рекомендуемая практика стабилизации грунтов земляного полотна и основных материалов

Ниже приведен неисправленный машинно-читаемый текст этой главы, предназначенный для предоставления нашим собственным поисковым системам и внешним машинам богатого, репрезентативного по главам текста каждой книги с возможностью поиска. Поскольку это НЕПРАВИЛЬНЫЙ материал, пожалуйста, рассматривайте следующий текст как полезный, но недостаточный прокси для авторитетных страниц книги.

2 Проверка выбора стабилизатора Грунт сначала должен быть отнесен к категории материала земляного полотна или материала базовой категории.Чтобы быть классифицированным как основной материал, должны быть соблюдены следующие критерии: (1) максимум 25 процентов массы почвы проходит через сито № 200 (0,074 мм или 0,003 дюйма), (2) не более 40 процентов массы почвы проходит через сито № 40 (0,42 мм или 0,0165 дюйма), (3) максимум индекс пластичности 12 процентов и (4) максимальный предел жидкости 40 процентов. В противном случае это классифицируется как материал земляного полотна для стабилизации. Определение модификации и стабилизации может быть неоднозначным.В этом документе модификация относится к улучшению почвы, которое происходит в краткосрочной перспективе, во время или вскоре после смешивания (в течение нескольких часов). Эта модификация снижает пластичность почвы (улучшает консистенцию) до желаемый уровень и улучшает краткосрочную силу до желаемого уровня (краткосрочная определяется как прочность достигается сразу в течение 7 дней после уплотнения). Даже если не значительный происходит пуццолановая или цементирующая реакция, текстурные изменения, сопровождающие консистенцию улучшения обычно приводят к измеримому повышению прочности.Стабилизация происходит, когда имеет место значительная долговременная реакция. Эта более длительная реакция может быть связана с гидратацией. силикатов кальция и / или алюминатов кальция в портландцементе или золе уноса класса C или из-за пуццолановая реакционная способность между свободной известью и почвенными пуццоланами или добавленными пуццоланами. Сила увеличение на 50 фунтов на квадратный дюйм (350 кПа) или больше (прочности стабилизированного грунта по сравнению с необработанным прочность почвы при одинаковых условиях уплотнения и отверждения) является разумным критерием стабилизация. Этапы строительства в процессе стабилизации не рассматриваются в этом документе или в Стандартной практике, связанной с этим документом. МЕХАНИЗМЫ СТАБИЛИЗАЦИИ Механизм стабилизации может широко варьироваться от образования новых соединений, связывающих более мелкие частицы почвы для покрытия поверхностей частиц добавкой для ограничения чувствительности к влаге. Таким образом, общее представление о механизмах стабилизации, связанных с каждой добавкой: необходимо перед выбором эффективного стабилизатора, подходящего для конкретного применения.Химическая стабилизация включает смешивание или введение в почву химически активных соединений. такие как портландцемент, известь, летучая зола, хлорид кальция или натрия или с вязкоупругими материалами например битум. Химические стабилизаторы можно условно разделить на три группы: Традиционные стабилизаторы, такие как гашеная известь, портландцемент и летучая зола; Нетрадиционные стабилизаторы состоит из сульфированных масел, хлорида аммония, ферментов, полимеров и калия соединения; и стабилизаторы побочных продуктов, которые включают пыль цементных печей, пыль печи обжига извести и т. д.Среди них наиболее широко применяемыми химическими добавками являются известь, портландцемент и летучая зола (1). Хотя стабилизация зольной пылью может быть более экономичной по сравнению с двумя другими, состав летучей золы может сильно варьироваться. Механизмы стабилизации традиционные стабилизаторы подробно описаны ниже. Традиционные стабилизаторы Традиционные стабилизаторы обычно используют пуццолановые реакции и катионный обмен для модификации и / или стабилизировать. Среди всех традиционных стабилизаторов наиболее часто используется известь.Лайм получают путем разложения известняка при повышенных температурах. Известь-почва реакции сложны и в основном включают двухэтапный процесс. Первичная реакция включает катионный обмен и флокуляция / агломерация, вызывающая быстрые изменения текстуры и пластичности (2). Измененный структура глины в результате флокуляции частиц глины за счет катионного обмена и кратковременного

3 Пуццолановые реакции приводят к образованию более крупных агломератов частиц и более рыхлых и обрабатываемых почв. Хотя пуццолановые реакции протекают медленно, некоторое увеличение пуццолановой силы может происходят во время первичных реакций, катионного обмена и флокуляции / агломерации. Степень это увеличение прочности может варьироваться в зависимости от почв в зависимости от их минералогических различий. сочинение. Поэтому периоды смягчения, обычно продолжительностью около одного дня, но продолжительностью до около 4 дней, может быть назначен для максимального эффекта краткосрочных реакций на уменьшение пластичность, увеличивая удобоукладываемость и обеспечивая некоторое улучшение начальной прочности до уплотнение.Второй этап, долгосрочный процесс цементирования на основе пуццолана среди флокуляции и агломераты частиц, что приводит к значительному увеличению прочности. в зависимости от количества образующегося пуццоланового продукта, а это, в свою очередь, зависит от реакционная способность минеральных веществ почвы с известью или другими добавками, используемыми для стабилизации. Пуццолановый процесс реакции, который может быть скромным или весьма существенным в зависимости от минералогия почвы - длительный процесс. Это потому, что процесс может продолжаться как пока поддерживается достаточно высокий pH для растворения силикатов и алюминатов из глины матрица, а в некоторых случаях из мелкозернистой почвы. Эти солюбилизированные силикаты и алюминаты затем реагируют с кальцием из свободной извести и водой с образованием гидратов силиката кальция и кальция алюминат-гидраты, которые представляют собой соединения того же типа, которые вызывают развитие прочности в гидратация портландцемента. Однако процесс пуццолановой реакции не ограничивается длительным срочные эффекты.Пуццолановая реакция в некоторых почвах протекает относительно быстро в зависимости от скорость растворения из почвенной матрицы. Фактически, физико-химические изменения на поверхности почвы частицы из-за пуццолановых реакций приводят к изменениям пластичности, которые отражаются в изменения текстуры, которые могут наблюдаться относительно быстро, как и реакции катионного обмена. Портландцемент состоит из силикатов кальция и алюминатов кальция, которые гидратируются с образованием цементные изделия. Гидратация цемента происходит относительно быстро и вызывает немедленное увеличение силы стабилизированные слои (3).Поэтому обычно не допускается период созревания между смешиванием компоненты (грунт, цемент и вода) и уплотнение. На самом деле это обычная практика уплотнять грунтовый цемент до или вскоре после первоначального схватывания, обычно в течение примерно 2 часов. Если только уплотнение достигается в течение этого периода, традиционная энергия уплотнения может быть не в состоянии развитие целевой плотности. Однако портландцемент успешно применялся в некоторых ситуации с длительными периодами созревания, значительно превышающими 2-4 часа.Как правило, почва повторно перемешивают после периодов созревания, чтобы получить однородную смесь перед уплотнением. Хотя предельная прочность грунтового цемента с длительным периодом созревания может быть ниже, чем тот, при котором уплотнение достигается до начального схватывания, прочность достигается более время нахождения в почве с продленным периодом созревания может быть приемлемым, а продленный смягчение может улучшить конечный продукт за счет повышения однородности. Тем не менее, общепринятой практикой является уплотнение грунтового цемента в течение 2 часов после первоначального перемешивания (4).В течение В процессе гидратации образуется свободная известь, Ca (OH) 2. Фактически до 25 процентов цементное тесто (цементно-водная смесь) на весовой основе известь. Эта свободная известь при высоком pH окружающая среда может пуццоланически реагировать с почвой, как и известь, и эта реакция продолжается до тех пор, пока pH достаточно высок, обычно выше 10,5. Летучая зола также обычно считается традиционным стабилизатором. Известь и портландцемент являются промышленными материалами, летучая зола является побочным продуктом сжигания угля при выработке электроэнергии.Как и в случае с другими побочными продуктами, свойства летучей золы могут значительно различаться в зависимости от источник угля и шаги, выполняемые в процессе сжигания угля. Эти побочные продукты могут в целом можно разделить на класс C (самоцементирующийся) и класс F (несамоцементный) на основе летучей золы.

4 по AASHTO M 295 (ASTM C 618). Зола-унос класса C содержит значительное количество извести, CaO, но почти все это связано со стекловидными силикатами и алюминатами. Поэтому при смешивании с вода, реакция гидратации, аналогичная той, которая происходит при гидратации портландцемента имеет место.Как и в случае с портландцементом, при этой реакции гидратации образуется свободная известь. Эта бесплатная банка извести реагировать с другими непрореагировавшими пуццоланами, силикатами и алюминатами, имеющимися в летучей золе, с образованием вызвать пуццолановую реакцию, или свободная известь может реагировать пуццолановым путем с почвенным кремнеземом и / или глинозем. С другой стороны, зола класса F содержит очень мало извести и стекловидного кремнезема и / или оксид алюминия существует почти исключительно в виде пуццоланов. Следовательно, активация этих пуццоланов требует добавки, такие как портландцемент или известь, которые являются готовым источником свободной извести. В гидратация или «цементирующие» реакции и пуццолановые реакции, которые происходят, когда летучая зола смешанные с водой, образуют продукты, которые связывают зерна или агломераты почвы вместе для развития прочность в матрице почвы. Как обсуждалось ранее, поддержание высокого pH системы необходимо. требуется для длительного увеличения прочности смесей зольной пыли и почвы. Кинетика цементирующих и пуццолановых реакций, протекающих в летучей золе. стабилизированные почвы широко варьируются в зависимости от типа золы и ее состава.Обычно класс C пепел быстро реагирует на гидратацию. Однако золы класса F, активированные известью или даже портландцементом. цемент производит значительно более медленную реакцию, чем портландцемент - почвенные смеси. В общем-то практика уплотнения летучей золы - почвенные смеси различаются в зависимости от типа используемой золы или или не используется активатор, но стандартной практикой является уплотнение в течение 6 часов после первоначального смешивание (5). Стабилизаторы побочных продуктов Как и традиционные стабилизаторы, пуццолановые реакции и катионный обмен являются основными механизмы стабилизации для многих стабилизаторов побочных продуктов.Известковая пыль (LKD) и цементная пыль (ЦП) - побочные продукты производства извести и портландцемента, соответственно. Пыль для обжига извести (LKD) обычно содержит от 30 до 40 процентов извести. Лайм может быть известь или смешать с пуццоланами в печи. Источник этих пуццоланов, скорее всего, топливо, используемое для обеспечения источника энергии. LKD могут быть несколько пуццоланически реактивными. из-за наличия пуццоланов или они могут вообще не реагировать из-за отсутствия пуццоланов или низкого качества пуццоланов, содержащихся в LKD.Цементная пыль (CKD) является побочным продуктом производства портландцемента. Мелочь, захваченная в выхлопных газах Производство портландцемента с большей вероятностью (чем LKD) будет содержать реактивные пуццоланы и следовательно, чтобы поддерживать некоторый уровень пуццолановой реактивности. ХБП обычно содержит примерно 30-40% СаО и примерно 20-25% пуццоланового материала. Целью этого документа не является установление конкретных рекомендаций относительно состава побочный продукт LKD или побочный продукт CKD, поскольку оксидный состав каждого из них может широко варьироваться в зависимости от состава сырья, вида топлива, эффективности горения, а также механизм и эффективность улавливания дымовой пыли.Например, если используется уголь, то зола произведенный как побочный продукт сжигания угля, может быть уловлен в мешке или другом механизме используется для улавливания выхлопной мелочи с побочным продуктом извести. Если источником LKD является производство доломитовой извести, тогда оксид магния может составлять значительную часть LKD. Оксид магния, MgO, требует больше времени и его труднее полностью гидратировать, чем CaO, и при гидратация расширяется. Если LKD содержит более 5 процентов MgO, следует соблюдать осторожность. используется для обеспечения полной гидратации MgO, если этот LKD используется для модификации или стабилизации.

Стабилизаторы настроения при биполярном расстройстве: эффективность и риски

Стабилизаторы настроения - это тип лекарств, которые врачи обычно используют для лечения симптомов биполярного расстройства. Эти препараты могут помочь остановить значительные изменения настроения, которые обычно возникают у людей с биполярным расстройством.

Человек, принимающий стабилизаторы настроения, может испытывать побочные эффекты, которые иногда могут быть серьезными.

Любой человек с биполярным расстройством может испытывать необычные изменения в:

  • настроении
  • уровнях активности
  • энергии
  • способности выполнять повседневные действия

Существуют разные типы биполярного расстройства, но обычно они связаны со значительными изменениями настроения. которые могут различаться по интенсивности и продолжительности.

Эти изменения настроения могут включать маниакальные эпизоды, при которых человек обычно чувствует себя очень энергичным и энергичным, и депрессивные эпизоды, в которых человек обычно чувствует себя очень грустным и испытывает недостаток энергии.

Поделиться на PinterestВрач может прописать человеку с биполярным расстройством стабилизаторы настроения, чтобы предотвратить его смену настроения.

Согласно статье в журнале CNS Drugs , стабилизаторы настроения - это, как правило, препараты, которые:

  • лечат непосредственные симптомы маниакальных и депрессивных эпизодов
  • помогают предотвратить возникновение этих эпизодов у людей в будущем

Некоторые стабилизаторы настроения являются более эффективны при маниакальных эпизодах, в то время как другие лучше при лечении депрессивных эпизодов.Человек может принимать стабилизаторы настроения самостоятельно или в сочетании с другими лекарствами.

Стабилизаторы настроения и другие лекарства обычно являются лишь частью плана лечения биполярного расстройства. По данным Национального института психического здоровья (NIMH), эффективное лечение будет включать как лекарства, так и некоторые формы разговорной терапии.

Как сообщается в статье CNS Drugs , исследователи классифицируют стабилизаторы настроения как первого или второго поколения. В 1960-х годах ученые разработали стабилизаторы настроения первого поколения.К ним относятся:

  • литий
  • карбамазепин
  • вальпроат

Исследователи в 1990-х годах разработали стабилизаторы настроения второго поколения. Это атипичные антипсихотические препараты, стабилизирующие настроение. К стабилизаторам настроения второго поколения относятся:

  • оланзапин
  • кветиапин
  • арипипразол
  • рисперидон

В 1994 году Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) одобрило использование противосудорожного препарата ламотриджин в качестве стабилизатора настроения для людей. при биполярном расстройстве, а также при лечении эпилепсии.

Как и любое лекарство, стабилизаторы настроения наиболее эффективны, если человек принимает их в соответствии с предписаниями врача.

Согласно NIMH, если человек хочет прекратить прием стабилизаторов настроения, он должен сначала поговорить со своим врачом, чтобы избежать каких-либо осложнений.

Литий

В статье в журнале Molecular Psychiatry отмечается, что литий является препаратом первой линии для лечения маниакальных и депрессивных эпизодов, хотя ученые еще не уверены, почему он эффективен.

В статье сообщается, что литий особенно эффективен для снижения риска суицида среди людей с биполярным расстройством, которые не получали лечения. Это одно из самых эффективных средств лечения биполярного расстройства.

Автор статьи CNS Drugs процитировал исследование, в котором у одной трети из 60 участников, принимавших литий для лечения своих симптомов, не было маниакальных или депрессивных эпизодов в течение следующих 10 лет.

Автор отмечает, что литий в первую очередь помогает уменьшить манию, но он также может помочь уменьшить депрессию.

Согласно результатам исследования, опубликованного в журнале World Psychiatry , литий был более эффективным, чем другие стабилизаторы настроения, при лечении симптомов биполярного расстройства.

Авторы также обнаружили, что литий снижает шансы человека с биполярным расстройством, нуждающегося в дополнительных лекарствах, тем самым снижая общий риск нежелательных побочных эффектов.

Карбамазепин

Согласно результатам исследования 2012 года, опубликованного в журнале BMC Psychiatry , карбамазепин также очень эффективен при лечении симптомов биполярного расстройства.

Врач может прописать карбамазепин, если человек плохо реагирует на литий. Кроме того, человек может принимать карбамазепин вместе с литием или другими стабилизаторами настроения.

Согласно статье CNS Drugs , карбамазепин в первую очередь эффективен при лечении маниакальных эпизодов у человека.

Вальпроат

Согласно обзору в Кокрановской базе данных систематических обзоров , вальпроат может эффективно лечить симптомы биполярного расстройства, особенно в долгосрочной перспективе.

Если человек испытывает множественные побочные эффекты лития или если литий не очень эффективен, он может рассмотреть возможность применения вальпроата вместо лития или вместе с ним.

Атипичные нейролептики

Исследования эффективности атипичных антипсихотических препаратов все еще носят спорадический характер. Некоторые новые препараты перспективны для лечения, но необходимы дальнейшие исследования.

Согласно обзору в International Journal of Neuropsychopharmacology , атипичные антипсихотические препараты могут помочь в лечении маниакальных эпизодов, и есть некоторые свидетельства того, что они могут лечить и депрессивные эпизоды.

Пока ученые не проведут дополнительные исследования, неясно, работают ли эти антипсихотики лучше, чем плацебо или литий в качестве единственной терапии.

  • Люди должны использовать их вместе с другими видами лечения.
  • Человек должен пробовать их только в том случае, если они плохо реагируют на другие лекарства.
  • Ламотриджин

    Ламотриджин - это противосудорожное лекарство, которое врачи относительно недавно рекомендовали в качестве основного средства лечения симптомов биполярного расстройства.

    Обзор 2015 года в журнале Frontiers in Pharmacology пришел к выводу, что ламотриджин эффективен при лечении этих симптомов.

    Авторы выделили доказательства того, что ламотриджин может лечить депрессивные симптомы человека, не дестабилизируя его общее настроение, например, за счет усиления симптомов мании.

    Однако, поскольку это относительно новое лекарство от биполярного расстройства, ученым необходимо провести дополнительные исследования, чтобы выяснить, насколько он может быть эффективным. Им также необходимо определить, следует ли принимать его в виде монотерапии или в комбинации с другими лекарствами.

    Согласно NIMH, стабилизаторы настроения могут вызывать значительные и разнообразные побочные эффекты. К ним могут относиться:

    • сыпь или общий зуд
    • сильная жажда
    • необходимость частого мочеиспускания
    • дрожь в руках
    • рвота и тошнота
    • невнятная речь
    • изменения частоты пульса
    • затемнение
    • изменения зрения
    • припадки
    • галлюцинации
    • снижение координации
    • отек в различных частях тела

    Возможны и другие, менее распространенные побочные эффекты.

    В обзоре журнала World Psychiatry отмечалось, что побочные эффекты стабилизаторов настроения могут значительно варьироваться от одного человека к другому.

    Это означает, что врач будет внимательно следить за любыми побочными эффектами, и что человеку, возможно, придется попробовать разные лекарства или их комбинации. Цель состоит в том, чтобы найти баланс между уменьшением симптомов биполярного расстройства и минимизацией любых нежелательных побочных эффектов.

    Согласно NIMH, если человек принимает литий для лечения биполярного расстройства, ему необходимо регулярно проходить обследования, чтобы убедиться, что уровень лития в его крови безопасен.

    Стабилизаторы настроения - обычное средство для лечения биполярного расстройства. Литий часто может уменьшить симптомы, и некоторые данные свидетельствуют о том, что другие лекарства, в том числе недавно разработанные, могут иметь аналогичные эффекты.

    Однако стабилизаторы настроения также могут вызывать серьезные побочные эффекты. При назначении лекарств цель врача - найти баланс между уменьшением симптомов биполярного расстройства, не вызывая значительных нежелательных побочных эффектов.

    Двусторонний меч для эффективного лечения рака?

    Микротрубочки - это динамические и структурные клеточные компоненты, участвующие в нескольких функциях клетки, включая форму клетки, подвижность и внутриклеточный транспорт.В пролиферирующих клетках они являются важными компонентами процесса деления за счет образования митотического веретена. В результате этих функций тубулин и микротрубочки являются мишенями для противоопухолевых агентов. Агенты, нацеленные на микротрубочки, можно разделить на две группы: средства, стабилизирующие микротрубочки, и агенты, дестабилизирующие микротрубочки. Первые связываются с полимером тубулина и стабилизируют микротрубочки, а вторые связываются с димерами тубулина и дестабилизируют микротрубочки. Нарушение равновесия тубулин-микротрубочка определяет нарушение митотического веретена, останавливая клеточный цикл при переходе от метафазы к анафазе и, в конечном итоге, приводя к гибели клеток. Однако клиническое применение более ранних ингибиторов микротрубочек, к сожалению, показало несколько ограничений, таких как неврологическая токсичность и токсичность для костного мозга, а также появление устойчивых к лекарствам опухолевых клеток. Здесь мы рассматриваем несколько природных и синтетических агентов, нацеленных на микротрубочки, которые показали противоопухолевую активность и повышенную эффективность по сравнению с традиционными лекарствами в различных доклинических и клинических исследованиях. В клинических испытаниях использовались криптофицины, комбретастатины, омбрабулин, соблидотин, D-24851, эпотилоны и дискодермолид.Некоторые из них показали антиангиогенную и противоваскулярную активность, а другие продемонстрировали способность преодолевать множественную лекарственную устойчивость, что подтверждает их возможное использование в химиотерапии.

    1. Введение

    Микротрубочки - это динамические и структурные клеточные компоненты, обычно образованные 13 протофиламентами, которые составляют стенку трубки; каждая из протофиламентов состоит из α / β гетеродимеров тубулина, расположенного от головы к хвосту [1]. Они участвуют в нескольких клеточных функциях, включая форму клетки, подвижность и внутриклеточный транспорт.В пролиферирующих клетках они являются одним из важнейших компонентов процесса деления за счет образования митотического веретена. Это событие может происходить из-за динамической природы микротрубочек через циклы полимеризации и деполимеризации [2]. В результате этих функций тубулин и микротрубочки являются мишенями для противораковых агентов [3, 4]. Агенты, нацеленные на микротрубочки, можно разделить на две группы: агенты, стабилизирующие микротрубочки, и агенты, дестабилизирующие микротрубочки. Первые связываются с полимером тубулина и стабилизируют микротрубочки, а вторые связываются с димерами тубулина и дестабилизируют микротрубочки [5, 6].

    Несмотря на эти различия, изменение равновесия тубулин-микротрубочка приводит к тому же конечному результату: оно нарушает митотическое веретено, останавливая клеточный цикл при переходе от метафазы к анафазе и, в конечном итоге, приводит к гибели клеток [7] (Рис. 1).


    Однако клиническое применение, к сожалению, показало несколько ограничений, таких как высокий уровень неврологической токсичности и токсичности для костного мозга, а также появление устойчивых к лекарствам опухолевых клеток из-за перепроизводства Р-гликопротеина (Pgp), АТФ- связывающая кассета (ABC), трансмембранный переносчик [8], сверхэкспрессия различных изотипов бета-тубулина, включая β III-тубулин [9, 10], или мутации тубулина [11].

    Было обнаружено несколько природных и синтетических агентов, нацеленных на микротрубочки, проявляющих противоопухолевую активность и повышенную эффективность по сравнению с традиционными препаратами в различных доклинических и клинических исследованиях, и выяснены их механизмы [12, 13]. Помимо хорошо известной антимитотической функции, для некоторых из этих препаратов была продемонстрирована антиангиогенная и противоваскулярная активность; у других была обнаружена способность преодолевать множественную лекарственную устойчивость. Многие из этих агентов нового поколения, нацеленных на микротрубочки, все еще проходят испытания для клинического использования.Некоторые из них показали хорошую переносимость и противоопухолевую активность при определенных раковых заболеваниях.

    В этом обзоре представлен обзор тех лекарств, нацеленных на микротрубочки, которые в настоящее время проходят клиническую оценку. Особое внимание будет уделено переводу доклинических данных в дизайн клинических испытаний.

    2. Агенты, дестабилизирующие микротрубочки

    Колхицин и алкалоиды барвинка - два из первых обнаруженных агентов, дестабилизирующих микротрубочки. Эти два соединения деполимеризуют микротрубочки, взаимодействуя с различными участками β -тубулина.В частности, алкалоиды барвинка взаимодействуют с тубулином в специфических сайтах связывания, которые отличаются от сайтов связывания других агентов, включая колхицин или таксаны, вмешиваясь в динамику микротрубочек, блокируя полимеризацию в конце митотического веретена и приводя к остановке метафазы. Благодаря особому механизму действия алкалоиды барвинка широко используются в противоопухолевой терапии, обычно в комбинации с другими химиотерапевтическими агентами, не имеющими перекрестной резистентности с ними. Алкалоиды барвинка первого поколения, такие как винбластин, были включены в протокол лечения как ходжкинских, так и неходжкинских лимфом и карциномы яичек, в то время как винкристин был одобрен в течение нескольких лет для лечения гематологических опухолей, таких как острый лейкоз и множественная миелома, а также редких опухолей, таких как рабдомиосаркома и нейробластома.Однако лечение винкристином было связано с тяжелой нейротоксичностью, в то время как подавление костного мозга чаще сообщалось во время терапии винбластином [14]. Полусинтетические алкалоиды барвинка второго поколения, винорелбин и виндезин, продемонстрировали более широкий спектр противоопухолевой активности in vitro наряду со сниженной нейротоксичностью. Винорелбин был одобрен в качестве единственного агента и в составе комбинированной терапии для лечения как гематологических, так и солидных опухолей, включая рак легких, рак груди и гинекологические опухоли [15]. Недавно в Европе был одобрен другой синтетический алкалоид барвинка винфлунин для лечения метастатической уротелиальной карциномы второй линии. Это первый фторированный ингибитор микротрубочек, который был связан с более высокой противоопухолевой активностью, чем другие алкалоиды барвинка, а также продемонстрировал отличный профиль безопасности [16].

    Чтобы преодолеть клинические ограничения этих агентов, в последние годы внимание было сосредоточено на природных и синтетических соединениях с разной структурой, но которые действуют аналогичным образом [7, 17] (Таблица 1).


    Химический свинец Свойства и эффекты Клиническое испытание / статус Ссылки

    Cryptophis . Синергетический эффект с химиотерапией и лучевой терапией. Фаза II клинических испытаний резистентного к платине рака яичников и НМРЛ (C-52), но прекращена из-за периферической невропатии. [26, 28, 31, 32, 36]

    Комбретастатин А-4-Р Противоваскулярная и антиангиогенная активность.Синергетическое действие с лучевой, гипертермией, химиотерапией и иммуно-лучевой терапией. Фазы II и III клинических испытаний запущенных солидных опухолей (рак легких и щитовидной железы) и в комбинации с карбоплатином. [63, 64, 66–70, 72, 73]

    Комбретастатин A-1-P Противоваскулярная и противоопухолевая активность превосходит CA-4-P. Синергетический с химиотерапией. Фаза I клинических испытаний солидных опухолей, острого миелогенного лейкоза и миелодиспластических синдромов. [78, 79]

    Омбрабулин Противоваскулярная и противоопухолевая активность превосходит CA-4-P. Синергетический с химиотерапией. Фаза I клинических испытаний в качестве одного агента или в комбинации; клинические испытания фазы III при запущенной саркоме мягких тканей. [86]

    Соблидотин Индукция апоптоза. Противоваскулярная активность. Противоопухолевое действие при опухолях, устойчивых к винкристину, доцетакселу и паклитакселу. Фаза II клинических испытаний запущенных солидных опухолей (саркома мягких тканей, НМРЛ). [99–105]

    D-24851 Лечебное средство в нетоксичных дозах при опухолях крыс. Нет нейротоксических эффектов. Устное применение. Активность по сравнению с клеточными линиями МЛУ. Фаза I / II клинических испытаний запущенных солидных опухолей. [140, 141]

    Псевдолярная кислота B Антиангиогенная активность.Нет нейротоксических эффектов у испытуемых животных. Активность по сравнению с клеточными линиями МЛУ. Доклиническая фаза. [148, 149]

    Эмбеллистатин Антиангиогенная активность. Доклиническая фаза. [150]

    2.1. Криптофицины

    Криптофицины представляют собой синтетические производные макроциклических депсипептидов, выделенных Nostoc sp. [18]. Они блокируют деление клеток и препятствуют правильному формированию митотического веретена, ингибируя полимеризацию тубулина, вероятно, в сайте связывания алкалоидов барвинка [19]. В частности, C-52 и C-55 вызывают апоптоз посредством гиперфосфорилирования и инактивации Bcl-2 [20–22] (Рисунок 2). Эти соединения способны индуцировать это фосфорилирование в большей степени, чем другие ингибиторы микротрубочек [23]. Первой обнаруженной формой был эпоксид криптофицин 1, который проявил противоопухолевую активность как в доклинических in vitro (карциномы толстой кишки, груди, яичников, легких и носоглотки), так и в in vivo (опухоли легких, груди и простаты) . Это привело к выделению и синтезу аналогов криптофицина, разделенных на эпоксиды, хлоргидрины и глицинат-хлоргидрины [24] (рис. 3).



    Криптофицин 8 - первый аналог C-1, синтезированный с целью повышения его противоопухолевой эффективности за счет превращения эпоксидной группы в хлоргидрин. Его активность была показана как на мышах, так и на человеческих опухолях. Хотя он не такой мощный, как C-1, он лучше растворяется в воде и имеет более сильный терапевтический эффект.Тем не менее, он все еще слишком нестабилен в растворе, чтобы считаться клинически значимым [25].

    2.1.1. Криптофицины 52 и 55

    Криптофицин 52 (LY355703) представляет собой синтетический эпоксид, используемый в клинических испытаниях фазы II, который проявляет цитотоксический эффект в 400 раз сильнее, чем паклитаксел и алкалоидов барвинка [26, 27]. Он демонстрирует in vitro антитубулиновую, антимитотическую и цитотоксическую активность, которая является дозозависимой в отношении опухолевых клеток. Кроме того, его активность оценивалась как на моделях опухолей мышей, так и на ксенотрансплантатах опухолей человека [23].C-52 оказался также эффективным против опухолей с множественной лекарственной устойчивостью [26, 28, 29].

    Паклитаксел и алкалоиды барвинка чувствительны к переносчикам множественной лекарственной устойчивости (МЛУ) P-гликопротеина (P-gp, MDR-1) и / или белка, ассоциированного с МЛУ (MRP-1). Криптофицин 52 был протестирован на его чувствительность к множественной лекарственной устойчивости в нескольких парных клеточных линиях, в которых чувствительная родительская линия была сопоставлена ​​с производной линией множественной лекарственной устойчивости. По сравнению с другими антимитотическими агентами (паклитакселом, винбластином и винкристином) эффективность криптофицина 52, как было показано, минимально влияла на клетки с множественной лекарственной устойчивостью по сравнению с их чувствительными родительскими линиями [30].Аналоги фрагмента А криптофицина 52 были синтезированы для повышения эффективности и растворимости молекулы в воде, что позволило модифицировать ее формулировку. Однако те же функциональные группы, которые сделали эти аналоги более эффективными и растворимыми в воде, также способствовали тому, что они стали лучшими субстратами для откачивающего насоса Pgp. Это неприемлемая особенность при разработке клинически значимого противоопухолевого средства [29].

    Доклинические токсикологические исследования на животных (крысах и собаках) показали, что концентрация C-52 выше определенного уровня вызывает побочные эффекты, такие как нейтропения и желудочно-кишечные проблемы, но не нейротоксичность.Эти исследования позволили оценить оптимальную дозировку для фазы II и проследить фармакокинетический профиль плазмы [26]. Кроме того, клинические испытания фазы I определили 1,5 мг / м 2 как хорошо переносимый уровень дозы C-52. Он был доставлен как 2-х часовой i.v. инфузия в 1-й и 8-й день повторяется каждые 3 недели [31]. Этот график был использован в исследовании фазы II для определения активности C-52 у пациентов с немелкоклеточным раком легкого (NSCLC), ранее получавших химиотерапию на основе платины, и для характеристики профиля его токсичности.В этом случае был обнаружен хороший уровень стабилизации заболевания и неприемлемая токсичность [32]. Кроме того, было проведено многоцентровое исследование для оценки того же режима приема препарата у пациентов с распространенным раком яичников, устойчивым к платине. Был достигнут значительный клинический эффект без серьезных побочных эффектов [28]. Впоследствии эти клинические испытания фазы II были прекращены из-за значительной неврологической токсичности [12].

    Криптофицин 55, хлоргидрин C-52, проявляет более высокую цитотоксическую активность и терапевтическую эффективность, чем его предшественник эпоксида, но его низкая стабильность в растворе отсрочила его клиническое применение [33].Однако эта проблема была преодолена посредством синтеза сложных эфиров глицината (C-55gly, C-283gly и C-309), которые проявляют не только активность in vivo , аналогичную их предшественникам, но также высокий уровень стабильность [34].

    Лечение с помощью C-52 и C-55 в сочетании с другими химиотерапевтическими агентами дает синергетический эффект без повышенной токсичности, что приводит к большей выживаемости на мышиных моделях карциномы яичников [23, 28]. Использование ксенотрансплантатов опухолей человека позволило оценить активность C-52 и C-55 в сочетании с цисплатином, карбоплатином и оксалиплатином в различных опухолях.C-52 показал синергетический эффект только в сочетании с цисплатином, тогда как C-55 показал повышенную активность со всеми соединениями платины [35]. In vivo противоопухолевая активность C-52 и C-55 была оценена в комбинации с лучевой терапией (2 γ ) или с 5-FU в ксенотрансплантатах опухоли, что показало усиленный эффект. Фармакокинетические анализы, проведенные на мышах, показали, что концентрация C-52 в опухоли увеличивалась после введения и оставалась высокой в ​​течение 24 часов.Средняя продолжительность жизни C-55 была наибольшей в печени, промежуточной в опухолевой ткани и меньше в плазме. После введения C-55 средняя продолжительность жизни C-52 была наибольшей в опухолевой ткани, меньше в плазме и еще меньше в печени, что предполагает почти полное превращение C-55 в C-52 в опухоли. Большее накопление C-52 в опухолевой ткани зависит от биоконверсии C-55 в C-52 и различного сродства связывания с различными тканевыми белками. Использование C-55 для доставки C-52 увеличивало удержание C-52 в опухолевой ткани и уменьшало его присутствие во всех исследованных нормальных тканях.Кроме того, внеклеточный кислотный pH опухоли увеличивал стабильность C-55, тогда как внутриклеточный щелочной pH стимулировал биоконверсию, стимулируя его фармакологическую активность [36].

    Полученные результаты показали, что C-52 и C-55 удовлетворяли всем критериям, требуемым для идеальных химиотерапевтических агентов, поскольку они показали механизм действия против конкретной мишени и значительную активность против устойчивых к лекарствам клеток. Однако отсутствие ответа, наблюдаемое при некоторых опухолях и периферической невропатии, были ограничивающими факторами в разработке этих агентов, что привело к прекращению их исследования.

    2.1.2. Криптофицины второго поколения

    C-309, C-249 и C-283 являются кандидатами второго поколения для клинического использования. Первые два представляют собой сложные эфиры глицината, синтезированные для обеспечения более высокой химической стабильности и большей растворимости в воде. C-309 представляет собой производное C-296, которое, как доказано, обладает большей терапевтической активностью, чем C-55, C-283, C-249 и C-296; он способен вызывать полную или частичную регрессию опухолей мышей при более низких дозах, чем дозы других аналогов глицината.C-249 происходит от C-8 и активен против опухолей с множественной лекарственной устойчивостью. Более того, он имеет то преимущество, что его легче синтезировать.

    Эти аналоги второго поколения оказались в 1000 раз более активными, чем аналоги первых клинических кандидатов (C-52), но с такой же или даже меньшей токсичностью [34].

    2.2. Комбретастатины

    Комбретастатины, выделенные из Combretum caffrum , представляют собой молекулы, структурно родственные колхицину, которые широко разрабатывались с конца 1990-х годов в качестве агентов, разрушающих сосуды (VDA) [37].Разрушающий сосудистый эффект этих соединений проявляется значительно ниже максимально переносимой дозы с широким терапевтическим окном [38]. Ряд комбретастатинов в настоящее время проходит клинические испытания: комбретастатины А4- и А1-фосфат, вербулин, краибулин, плинабулин и омбрабулин [12].

    2.2.1. CA-4-P

    Комбретастатин A-4 взаимодействует с тубулином в сайте связывания колхицина, но не таким же псевдо необратимым образом. Он используется как комбретастатин А-4 3-O-фосфат (CA-4-P), пролекарство, растворимое в воде и преобразованное в свою активную форму эндогенными фосфатазами [39].Он показал цитотоксичность в отношении линий опухолевых клеток и эндотелиальных клеток человека, HUVEC, которые чувствительны к препарату только в том случае, если они активно пролиферируют, что указывает на потенциальное использование в качестве антиангиогенного агента [38]. Вмешиваясь в полимеризацию микротрубочек и сборку митотического веретена, CA-4-P индуцирует остановку G2 / M, тем самым вызывая гибель клеток либо из-за митотической катастрофы, либо из-за апоптоза [38, 40, 41].

    Недавние компьютерные исследования с использованием флуоресцентной спектроскопии идентифицировали потенциальный сайт связывания на γ -тубулине как для CA-4-P, так и для колхицинов [42].Поскольку высокие уровни γ -тубулина были зарегистрированы в низкодифференцированных и агрессивных опухолях головного мозга, таких как глиобластома и медуллобластома человека [43, 44] и рак легких [45] и груди [46], открытие потенциального взаимодействия сайтов на этой молекуле открыла бы возможность нацеливания на ингибирование с помощью нового класса химиотерапевтических агентов. Однако экспериментальное подтверждение этого интересного наблюдения продолжается.

    CA-4-P (также известный как зибрестат или фосбретабулин) демонстрирует сильную противоваскулярную активность in vivo , поскольку он вызывает быстрое и повсеместное снижение опухолевого кровотока и повышение сосудистого сопротивления, эффекты, которые значительно снижаются в нормальные ткани [47].При дозе 1 / 5–1 / 10 от максимально переносимой дозы (МПД) центральная область опухоли подвергается геморрагическому некрозу, при этом остается тонкое периферическое кольцо живых клеток [38, 48, 49]. Напротив, колхицин и другие лекарственные средства действуют только при приблизительно MTD [50]. Это составляет важное преимущество для терапевтического применения CA-4-P. Непосредственным эффектом лечения CA-4-P является повышенная проницаемость сосудов, что важно для уменьшения кровотока из-за сосудистого коллапса, а также повышение вязкости вследствие потери жидкости из сосудистой сети.Однако изменения функции эндотелиального барьера и повышенная проницаемость сосудов могут способствовать ускорению экстравазации опухолевых клеток, вызывая прогрессирование до стадий более значительного злокачественного новообразования с повышенной инвазивностью и, в некоторых случаях, увеличением отдаленных метастазов. Неслучайно восприимчивость опухолей к СА-4-П имеет положительную корреляцию с проницаемостью сосудов опухоли [51]. Эксперименты, проведенные на клетках HUVEC, показали, что деполимеризация микротрубочек, вызванная CA-4-P, запускает реорганизацию актина посредством активации Rho и фосфорилирования MLC (легкая цепь миозина), вызывая, таким образом, округление и сокращение клеток и образование пузырей на мембране.Эти события связаны с повышенной проницаемостью, в то время как морфологическое изменение клеток может способствовать определению эффектов, наблюдаемых in vivo посредством сужения сосудов [52, 53]. Более того, поскольку CA-4-P препятствует образованию стрессовых волокон, он ингибирует комплекс VE-кадгерин / β -катенин, что приводит к дестабилизации межклеточных соединений и увеличению проницаемости эндотелия [54].

    Перфузия опухолей животных ex vivo подчеркивает более низкое повышение сосудистой резистентности по сравнению с обнаруженным in vivo , предполагая, что кровь может также вносить вклад в противоваскулярное действие препарата [48].Было продемонстрировано, что CA-4-P индуцирует повышенную экспрессию эндотелиального CAM, ответственного за наблюдаемое рекрутирование нейтрофилов, in vivo , вероятно, способствует как повреждению сосудов, так и гибели опухолевых клеток [55].

    Помимо того, что CA-4-P является противоваскулярным агентом, он ингибирует образование новых кровеносных сосудов, как in vitro, , так и in vivo , предположительно посредством инактивации комплекса VE-кадгерин / β -катенин и Akt , все белки, необходимые для клеточной адгезии, выживания и пролиферации во время неоангиогенеза.То же исследование показало, что гладкомышечные клетки, устойчивые к препарату, препятствуют его антиангиогенной активности in vitro , предполагая, что они могут придавать устойчивость эндотелию, стабилизируя межклеточные соединения [54]. Таким образом, селективность CA-4-P в отношении неопластической ткани может зависеть от незрелости сосудов опухоли, а также от пролиферативного статуса эндотелиальных клеток опухоли. Более того, CA-4-P снижает экспрессию in vitro HIF-1 (Hypoxia Inducible Factor-1) в условиях гипоксии, главным образом, в эндотелиальных клетках по сравнению с таковой в линиях раковых клеток, что позволяет предположить еще один возможный механизм действия препарата [56] (Рисунок 4).


    Однако эффекты CA-4-P на рост опухоли не особенно значимы, вероятно, из-за постоянного присутствия жизненно важных периферических клеток [50], хотя введение нескольких доз по сравнению с такой же общей дозой препарат действительно усиливает противоопухолевый эффект [57, 58]. Более того, активность CA-4-P прямо пропорциональна размеру опухоли [49]. Этот аспект, вместе с его способностью воздействовать на ядро ​​опухоли, отличает этот препарат от более распространенных терапевтических подходов, нацеленных на периферическую область опухоли.Эти дополнительные свойства вместе с ограниченным действием CA-4-P как единственного агента привели к экспериментам, включающим комбинированные методы лечения. Было продемонстрировано, что CA-4-P увеличивает ответ на лучевую терапию и гипертермию в обработанных опухолях [57, 59] и, более того, приводит к 90% увеличению удержания антитела против CEA, маркированного I . 131 в опухоли, которая ликвидируется в 83% случаев [60]. Точно так же CA-4-P усиливает действие химиотерапевтических препаратов, таких как цисплатин, винбластин, 5-фторурацил и иринотекан [57, 61].

    Всего результатов in vivo , полученных с CA-4-P, привели к его введению в клинические испытания фазы I [12, 62–66]. Испытание фазы I было проведено для определения MTD, безопасности и фармакокинетического профиля CA-4-P. Это исследование показало отсутствие традиционных цитотоксических побочных эффектов с профилем токсичности, который, кажется, согласуется с «va

    Evaluation of Classification Model Accuracy: Essentials - Articles

    После построения модели прогнозной классификации вам необходимо оценить производительность модели , то есть насколько хороша модель в прогнозировании результатов новых тестовых данных наблюдений, которые не использовались для обучения модели.

    Другими словами, вам необходимо оценить точность предсказания модели и ошибки предсказания, используя новый набор тестовых данных. Поскольку мы знаем фактический результат наблюдений в наборе тестовых данных, эффективность прогнозирующей модели можно оценить путем сравнения значений прогнозируемых результатов с известными значениями результатов.

    В этой главе описываются обычно используемые метрики и методы оценки эффективности моделей прогнозной классификации, в том числе:

    • Средняя точность классификации , представляющая долю правильно классифицированных наблюдений.
    • Матрица ошибок , представляющая собой таблицу 2x2, показывающую четыре параметра, включая количество истинных положительных результатов, истинных отрицаний, ложных отрицательных результатов и ложных положительных результатов.
    • Precision, Recall и Specificity , которые представляют собой три основных показателя производительности, описывающих модель прогнозной классификации
    • Кривая ROC , которая представляет собой графическую сводку общей производительности модели, показывающую соотношение истинных положительных и ложных положительных результатов при всех возможных значениях отсечения вероятности.Область под кривой ( AUC ) суммирует общую производительность классификатора.

    Мы предоставим практические примеры на R для вычисления этих показателей, а также для создания графика ROC.

    В комплекте:


    Книга:


    Основы машинного обучения: Практическое руководство на языке R

    Необходимая загрузка пакетов R

    • tidyverse для простой обработки данных и визуализации
    • caret для упрощения рабочего процесса машинного обучения
      библиотека (tidyverse)
    библиотека (каретка)  

    Построение классификационной модели

    Чтобы упростить задачу, мы выполним двоичную классификацию, в которой конечная переменная может иметь только два возможных значения: отрицательное и положительное.

    Мы рассчитаем пример модели линейного дискриминантного анализа с использованием пакета PimaIndiansDiabetes2 [пакет mlbench], представленного в главе @ref (классификация-в-r), для прогнозирования вероятности положительности теста на диабет на основе клинических переменных.

    1. Разделите данные на обучение (80%, используется для построения модели) и набор тестов (20%, используется для оценки производительности модели):
      # Загрузить данные
    данные ("PimaIndiansDiabetes2", package = "mlbench")
    пима.данные %
      createDataPartition (p = 0,8, список = FALSE)
    train.data  
    1. Установите модель LDA на обучающую выборку и сделайте прогнозы на основе тестовых данных:
      библиотека (МАССА)
    # Подходит LDA
    подходит  

    Общая точность классификации

    Общая точность классификации Коэффициент соответствует доле наблюдений, которые были правильно классифицированы. Определение точности необработанной классификации - это первый шаг в оценке производительности модели.

    И наоборот, частота ошибок классификации определяется как доля наблюдений, которые были неправильно классифицированы. Частота ошибок = 1 - точность

    Точность и ошибку необработанной классификации можно легко вычислить путем сравнения наблюдаемых классов в тестовых данных с классами, предсказанными моделью:

      точность  
      ## [1] 0.808  
     ошибка   
      ## [1] 0.192  

    Из приведенных выше выходных данных линейный дискриминантный анализ правильно предсказал индивидуальный результат в 81% случаев. Это намного лучше, чем случайное предположение. Частота ошибок классификации может быть рассчитана как 100–81% = 19%.

    В нашем примере двоичный классификатор может делать ошибки двух типов:

    • он может ошибочно отнести человека с сахарным диабетом к категории без диабета
    • он может неправильно отнести человека с отрицательным диабетом к категории с положительным диабетом.

    Пропорция этих двух типов ошибок может быть определена путем создания матрицы ошибок , которая сравнивает прогнозируемые значения результатов с известными значениями результатов.

    Матрица путаницы

    Функцию R table () можно использовать для создания матрицы ошибок , чтобы определить, сколько наблюдений было правильно или неправильно классифицировано. Он сравнивает наблюдаемые и прогнозируемые значения результатов и показывает количество правильных и неправильных прогнозов, сгруппированных по типу результата.

      # Матрица неточностей, кол-во случаев
    таблица (наблюдаемые. классы, прогнозируемые. классы)  
      ## predicted.classes
    ## Observable.classes neg pos
    ## neg 48 4
    ## поз. 11 15  
      # Матрица неточностей, доля случаев
    таблица (наблюдаемые. классы, прогнозируемые. классы)%>%
      prop.table ()%>% round (цифры = 3)  
      ## predicted.classes
    ## Observable.classes neg pos
    ## neg 0.615 0,051
    ## поз 0,141 0,192  

    Диагональные элементы матрицы неточностей указывают на правильные прогнозы, в то время как недиагонали представляют неправильные прогнозы. Итак, правильная степень классификации - это сумма числа на диагонали, деленная на размер выборки в тестовых данных. В нашем примере это (48 + 15) / 78 = 81%.

    Каждая ячейка таблицы имеет важное значение:

    • Истинные положительные результаты (d): это случаи, в которых мы предсказали, что люди будут иметь диабет, и они были.
    • Истинно отрицательные (a): Мы предсказали отрицательный диабет, а индивидуумы были отрицательными по диабету.
    • Ложноположительные результаты (b): Мы предсказали наличие диабета, но на самом деле у людей не было диабета. (Также известна как ошибка типа I .)
    • Ложноотрицательные результаты (c): Мы предсказали отрицательный диабет, но у них действительно был диабет. (Также известна как ошибка типа II .)

    Технически исходная точность прогноза модели определяется как (TruePositives + TrueNegatives) / SampleSize .

    Точность, отзывчивость и специфичность

    Помимо точности необработанной классификации, существует множество других показателей, которые широко используются для исследования производительности модели классификации, в том числе:

    Точность , которая представляет собой долю истинно положительных результатов среди всех лиц, у которых модель была предсказана как диабетическая. Это представляет точность прогнозируемого положительного результата. Точность = TruePositives / (TruePositives + FalsePositives) .

    Чувствительность (или отзыв ), который представляет собой показатель истинных положительных результатов (TPR) или долю идентифицированных положительных результатов среди пациентов с диабетом (класс = 1). Чувствительность = TruePositives / (TruePositives + FalseNegatives) .

    Специфичность , которая измеряет истинно отрицательный показатель (TNR), то есть долю идентифицированных отрицательных результатов среди населения с отрицательным диабетом (класс = 0). Специфичность = TrueNegatives / (TrueNegatives + FalseNegatives) .

    Уровень ложных положительных результатов (FPR), который представляет собой долю идентифицированных положительных результатов среди здоровых людей (т. Е. Отрицательных по диабету). Это можно рассматривать как ложную тревогу. FPR также можно рассчитать как 1-специфичность . Когда положительные результаты редки, FPR может быть высоким, что приводит к ситуации, когда прогнозируемый положительный результат, скорее всего, является отрицательным.

    Sensitivy и Specificity обычно используются для измерения эффективности прогнозной модели.

    Эти вышеупомянутые показатели можно легко вычислить с помощью функции confusionMatrix () [caret package].

    В настройке с двумя классами вам может потребоваться указать необязательный аргумент положительное значение , которое представляет собой строку символов для уровня фактора, который соответствует «положительному» результату (если это имеет смысл для ваших данных). Если имеется только два уровня факторов, по умолчанию используется первый уровень как «положительный» результат.

      confusionMatrix (предсказано.классы, наблюдаемые. классы,
                    Positive = "pos")  
      ## Матрица неточностей и статистика
    ##
    ##           Справка
    ## Прогноз отрицательной позиции
    ## neg 48 11
    ## поз 4 15
    ##
    ## Точность: 0,808
    ## 95% ДИ: (0,703, 0,888)
    ## Нет информации Скорость: 0,667
    ## P-значение [Acc> NIR]: 0,00439
    ##
    ## Каппа: 0.536
    ## P-значение теста Макнемара: 0,12134
    ##
    ## Чувствительность: 0,577
    ## Специфичность: 0,923
    ## Pos Pred Value: 0,789
    ## Neg Pred Value: 0,814
    ## Распространенность: 0,333
    ## Скорость обнаружения: 0,192
    ## Распространенность обнаружения: 0,244
    ## Точность балансировки: 0,750
    ##
    ## 'Положительный' класс: pos
    ##  

    Приведенные выше результаты показывают различные статистические показатели, среди которых наиболее важными являются:

    • перекрестная таблица между предсказанием и эталонным известным результатом
    • точность модели, 81%
    • каппа (54%), то есть точность, скорректированная на случайность.

    В нашем примере чувствительность составляет ~ 58%, то есть доля людей с диабетом, которые были правильно определены моделью как диабетические.

    Специфичность модели составляет ~ 92%, то есть процент людей с отрицательным диабетом, которые были правильно определены моделью как диабетически отрицательные.

    Точность модели или доля положительного предсказанного значения составляет 79%.

    В медицине чувствительность и специфичность являются двумя важными показателями, характеризующими эффективность классификатора или скринингового теста.Важность чувствительности и специфичности зависит от контекста. Обычно нас интересует одна из этих метрик.

    В медицинской диагностике, такой как в нашем примере, мы, вероятно, больше озабочены минимальным ошибочно положительным диагнозом. Так что нас больше волнует высокая специфичность. Здесь специфичность модели составляет 92%, что очень хорошо.

    В некоторых ситуациях нас может больше заинтересовать настройка модели, чтобы повысить чувствительность / точность. С этой целью вы можете протестировать различное ограничение вероятности, чтобы решить, какие люди положительные, а какие отрицательные.

    Обратите внимание, что здесь мы использовали p> 0,5 в качестве порога вероятности, выше которого мы объявляем затронутых людей диабетическими положительными. Однако, если нас беспокоит неправильное прогнозирование диабетического статуса для действительно положительных людей, то мы можем рассмотреть возможность снижения этого порога: p> 0,2 .

    Кривая ROC

    Введение

    Кривая ROC (или кривая рабочих характеристик приемника ) - это популярный графический показатель для оценки производительности или точности классификатора, который соответствует общей доле правильно классифицированных наблюдений.

    Например, точность медицинского диагностического теста можно оценить, рассматривая два возможных типа ошибок: ложные срабатывания и ложноотрицательные результаты. С точки зрения классификации, тест будет объявлен положительным, когда соответствующая прогнозируемая вероятность, возвращаемая алгоритмом классификатора, превышает фиксированный порог. Этот порог обычно устанавливается на 0,5 (т. Е. 50%), что соответствует вероятности случайного угадывания.

    Итак, со ссылкой на наш пример данных о диабете, для данного фиксированного порога вероятности:

    • показатель истинных положительных результатов (или фракция) - это доля идентифицированных положительных результатов среди населения с диабетом.Напомним, что это также известно как чувствительность модели прогнозного классификатора.
    • и частота ложных срабатываний - это доля идентифицированных положительных результатов среди здоровых (то есть с отрицательным диабетом) людей. Это также определяется как 1-специфичность , где специфичность измеряет истинно отрицательный показатель , то есть долю идентифицированных отрицательных результатов среди диабет-отрицательной популяции.

    Поскольку мы обычно не знаем предельное значение вероятности заранее, ROC-кривая обычно используется для построения графика истинно положительной частоты (или чувствительности на оси Y) против ложноположительной частоты (или «1-специфичности» на x- ось) при всех возможных отсечениях вероятности.Это показывает компромисс между скоростью, с которой вы можете что-то правильно предсказывать, и скоростью неверного предсказания. Другое визуальное представление графика ROC - просто отображение чувствительности в зависимости от специфичности.

    Область под кривой ( AUC ) суммирует общую производительность классификатора по всем возможным ограничениям вероятности. Он представляет собой способность алгоритма классификации отличать единицы от нулей (т. Е. События от не-событий или положительные от отрицательных).

    Для хорошей модели кривая ROC должна круто подниматься, указывая на то, что частота истинных положительных результатов (ось y) увеличивается быстрее, чем частота ложных положительных результатов (ось x), при уменьшении порога вероятности.

    Итак, «идеальная точка» - это верхний левый угол графика, то есть вероятность ложных срабатываний равна нулю, а истинных положительных результатов - единицы. Это не очень реалистично, но означает, что чем больше AUC, тем лучше классификатор.

    Показатель AUC варьируется от 0.50 (случайный классификатор) и 1,00. Значения выше 0,80 - признак хорошего классификатора.

    В этом разделе мы покажем вам, как вычислить и построить кривую ROC в R для задач классификации на два и несколько классов. Мы будем использовать линейный дискриминантный анализ, чтобы разделить людей на группы.

    Расчет и построение кривой ROC

    ROC-анализ можно легко выполнить с помощью пакета R pROC .

     библиотека  (pROC)
    # Вычислить roc
    рез.roc  

    Серая диагональная линия представляет собой классификатор не лучше случайного.

    У высокопроизводительного классификатора будет ROC, который круто поднимается к верхнему левому углу, то есть он будет правильно определять множество положительных результатов без ошибочной классификации отрицательных результатов как положительных.

    В нашем примере AUC составляет 0,85, что близко к максимуму (max = 1). Итак, наш классификатор можно считать очень хорошим. Ожидается, что классификатор, который работает не лучше, чем вероятность, будет иметь AUC, равный 0.5 при оценке на независимом тестовом наборе, не используемом для обучения модели.

    Если нам нужна модель классификатора со специфичностью не менее 60%, то чувствительность составляет около 0,88%. Соответствующий порог вероятности можно извлечь следующим образом:

      # Извлекаем интересные результаты
    фильтр roc.data% (специфичность> = 0,6)  
      ## # Тибл: 44 x 3
    ## пороги чувствительности специфичности
    ##
    ## 1 0,111 0,885 0,615
    ## 2 0.114 0,885 0,635
    ## 3 0,114 0,885 0,654
    ## 4 0,115 0,885 0,673
    ## 5 0,119 0,885 0,692
    ## 6 0,131 0,885 0,712
    ## # ... с еще 38 строками  

    Лучший порог с наивысшей суммой чувствительности + специфичности можно распечатать следующим образом. Может быть более одного порога.

      plot.roc (res.roc, print.auc = TRUE, print.thres = "best")  

    Здесь наилучшее ограничение вероятности равно 0.335, в результате чего был получен прогнозный классификатор со специфичностью 0,84 и чувствительностью 0,660.

    Обратите внимание, что print.thres также может быть числовым вектором, содержащим прямое определение пороговых значений для отображения:

      plot.roc (res.roc, print.thres = c (0,3, 0,5, 0,7))  

    Несколько кривых ROC

    Если у вас есть группирующие переменные в ваших данных, вы можете создать несколько кривых ROC на одном графике. Это можно сделать с помощью ggplot2.

      # Создать некоторую группирующую переменную
    глюкоза%
      фильтр (пороги! = - Inf)%>%
      мутировать (глюкоза = глюкоза, возраст = возраст)
    # Создать кривую ROC
    ggplot (roc.data, aes (специфичность, чувствительность)) +
      geom_path (aes (цвет = возраст)) +
      scale_x_reverse (развернуть = c (0,0)) +
      scale_y_continuous (развернуть = c (0,0)) +
      geom_abline (intercept = 1, slope = 1, linetype = "dashed") +
      theme_bw ()  

    Настройки Multiclass

    Мы начинаем с построения линейной дискриминантной модели с использованием набора данных iris , который содержит длину и ширину чашелистиков и лепестков для трех видов ирисов.Мы хотим предсказать вид на основе параметров чашелистика и лепестка с помощью LDA.

      # Загрузить данные
    данные ("радужная оболочка")
    # Разделить данные на обучение (80%) и набор тестов (20%)
    набор. семян (123)
    training.samples%
      createDataPartition (p = 0,8, список = FALSE)
    train.data  

    Показатели эффективности (чувствительность, специфичность и т. Д.) Прогнозной модели можно рассчитать отдельно для каждого класса, сравнивая уровень каждого фактора с остальными уровнями (т. Е. Подход «один против всех»).

      # Делаем прогнозы на основе тестовых данных
    прогнозы% прогноз (test.data)
    # Точность модели
    confusionMatrix (предсказания $ class, test.data $ Species)  
      ## Матрица неточностей и статистика
    ##
    ##             Справка
    ## Прогноз setosa versicolor virginica
    ## сетоса 10 0 0
    ## разноцветный 0 10 0
    ## virginica 0 0 10
    ##
    ## Общая статистика
    ##
    ## Точность: 1
    ## 95% ДИ: (0.884, 1)
    ## Нет информации Скорость: 0,333
    ## P-значение [Acc> NIR]: 4.86e-15
    ##
    ## Каппа: 1
    ## Значение P теста Макнемара: нет данных
    ##
    ## Статистика по классам:
    ##
    ## Класс: setosa Класс: versicolor Класс: virginica
    ## Чувствительность 1.000 1.000 1.000
    ## Специфичность 1.000 1.000 1.000
    ## Pos Pred Value 1.000 1.000 1.000
    ## Neg Pred Value 1.000 1.000 1.000
    ## Распространенность 0,333 0,333 0,333
    ## Скорость обнаружения 0,333 0,333 0,333
    ## Распространенность обнаружения 0,333 0,333 0,333
    ## Точность балансировки 1.000 1.000 1.000  

    Обратите внимание, что кривые ROC обычно используются в бинарной классификации, но не для задач мультиклассовой классификации.

    Обсуждение

    В этой главе описаны различные метрики для оценки эффективности моделей классификации. Эти показатели включают:

    • точность классификации,
    • матрица неточностей,
    • Точность, отзывчивость и специфичность,
    • и кривая ROC

    Чтобы оценить производительность регрессионных моделей, прочтите главу @ref (метрики точности модели регрессии).

    Список классификаций - Монографии МАИР по идентификации канцерогенных опасностей для людей

    ГЛАВНАЯ
    • Новости
    • Встречи
    • Классификации
    • Публикации
      • Имеются монографии
      • Дополнения
      • Публикации по теме
      • Кумулятивный перекрестный индекс
      • Список томов
    • Преамбула
      • Преамбула к монографиям МАИР
      • Процесс внесения поправок
      • Предыдущие преамбулы
      • Инструкции для авторов
    • Персонал
    • Контакт
    • Поиск
    Пожертвовать сейчас
    EN
    • Условия использования
    • Политика конфиденциальности
      • Условия использования
      • Политика конфиденциальности
      EN
        Монографии МАИР по идентификации канцерогенных опасностей для человека
        • Пожертвовать сейчас
        Новости Встречи Классификации Публикации Преамбула Сотрудники Связаться с нами Больше Монографии МАИР по выявлению канцерогенных опасностей для человека

        Загрузка…

        UP

        подписаться на информационный бюллетень iarc
        • Условия использования
        • Политика конфиденциальности
          © IARC 1965-2021 - Все права защищены
        .

    Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *