Виды фармакологического действия ЛС (часть 2) // Фармакология
Преферанская Нина Германовна
Доцент кафедры фармакологии фармфакультета Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, к.фарм.н.
Например, сердечные гликозиды избирательно влияют на сердечную мышцу; Окситоцин – на гладкую мускулатуру матки; Сальбутамол (Вентолин) избирательно стимулирует b2-адренорецепторы бронхов и матки; Метопролол (Беталок ЗОК) селективно блокирует b1-адренорецепторы сердца. Антидиарейное средство Лоперамид (Имодиум) – селективный агонист опиоидных рецепторов кишечника. Он на длительный период замедляет перистальтику ЖКТ, устраняет понос и нормализует нормальный стул пациента. Препарат не оказывает влияния на подтипы опиоидных рецепторов ЦНС, поэтому при повторном применении не вызывает привыкания и лекарственной зависимости.
Неизбирательным (неселективным) действием обладают ЛС, воздействующие на многие рецепторы одновременно. Например, такое действие оказывает гормон мозгового слоя надпочечников – адреналин, как ЛС является адреномиметиком, связывается с α, β-адренергическими рецепторами.
Преимущественное действие – когда один и тот же препарат, действуя на различные рецепторы, обладает более выраженным фармакологическим эффектом на один из рецепторов. Например, орципреналина сульфат (Алупент, Астмопент), воздействуя на β1β2 адренорецепторы, вызывает более выраженный эффект на β2-адренорецепторы бронхов, поэтому в клинической практике его используют как бронхорасширяющее средство.
Иногда трудно определить, на какой конкретно орган действует то или иное лекарственное средство, тогда говорят об общем действии на организм или о неспецифическом действии. Такие препараты вызывают широкий спектр фармакологических эффектов и влияют на различные биохимические процессы в организме. При воздействии ЛС на конкретные отделы головного, спинного мозга, обеспечивающим адекватную ответную реакцию организма, говорят о центральном действии.
Общее действие развивается при применении лекарств, оказывающих фармакологический эффект одновременно на весь организм (в целом). Общим действием обладают общетонизирующие ЛС, адаптогены, такие как женьшень, элеутерококк, заманиха. Действующие вещества этих растений приспосабливают организм к изменившейся внешней или внутренней среде. При применении этих препаратов в осенне-весенний период повышается общий тонус, работоспособность, снимается умственная и физическая усталость, переутомление, общая слабость организма. Таким же общим действием обладают поливитаминные препараты, содержащие комплекс витаминов, макро- и микроэлементов. Наркозные средства или общие анестетики – Ксенон, Кетамин – обладают общим обратимым угнетающим действием на большинство клеток в ЦНС и этот эффект распространяется и на периферические органы.
Центральное действие оказывают лекарственные средства, действие которых направлено на различные отделы центральной нервной системы (ЦНС).
Действие на ЦНС развивается только после прохождения лекарств через гематоэнцефалический барьер. Это сложный липидный барьер между кровью, нейроглиальными клетками, эндотелиальными клетками капилляров сосудов мозга, оболочками базальной мембраны, интерстициальной жидкостью мозга. К ЛС, воздействующим на ЦНС, относятся следующие группы – «Противопаркинсонические ЛС», «Противосудорожные (противоэпилептические) ЛС», «Наркотические анальгетики», «Снотворные средства». Центральным действием обладают психотропные средства, оказывающие влияние на психическую деятельность человека, – «Антипсихотические», «Анксиолитические», «Психостимуляторы», «Антидепрессанты» и др.
Периферическое действие развивается при действии лекарств непосредственно на периферические органы и ткани: печень, почки, сердце, сосуды, органы дыхания или при влиянии на эфферентные нервные окончания, иннервирующие внутренние органы и скелетную мускулатуру. Периферическим действием обладают диуретики, маточные, кардиотонические, гепатопротекторы, холинергические, адренергические средства и др.
Наряду с основными фармакологическими эффектами ЛС, применяемых в терапевтических дозах, проявляются побочные эффекты действия. Они могут быть как положительными, так и отрицательными (нежелательными). Побочные эффекты возникают при применении любой терапевтической дозы препарата, но сила проявления побочных эффектов оказывается разной: минимальной – при пороговой дозе и максимальной – при применении наивысшей терапевтической дозы. Побочными отрицательными эффектами действия у Морфина являются: угнетение дыхания, сонливость, запоры, лекарственная зависимость и др.; у Клофелина – повышенная утомляемость, замедление скорости психических и двигательных реакций, депрессия, импотенция, кожная сыпь и др.
Местное нежелательное действие проявляется при прямом контакте ЛС с кожей, подкожной жировой клетчаткой, слизистыми оболочками. Такое действие могут оказать препараты, обладающие раздражающим действием. Так, многие противогистаминные средства (например, Диазолин) оказывают раздражающее действие при введении внутрь, для устранения которого их выпускают в драже или таблетках, покрытых оболочкой.
Ульцерогенное действие проявляется раздражением и эрозивными поражениями слизистой оболочки, уменьшением выработки защитного слоя (муцина, слизи), защитных факторов (бикарбонатов, ПГЕ1) и повышением проницаемости эпителиальных клеток для Н+-ионов. Эрозивно-язвенные поражения ЖКТ и кровотечения возникают при приеме лекарств из групп «Глюкокортикостероиды» (ГКС) и «Нестероидные противовоспалительные средства» (НПВС). Например, при длительном применении больших доз ацетилсалициловой кислоты, основным проявлением побочного действия является ульцерогенное, включающее раздражение, изъязвление ЖКТ, возможно с кровотечением, – это отрицательный нежелательный эффект. Другие виды его фармакологического действия – анальгезирующий, жаропонижающий – являются побочными положительными, проявляющимися на фоне его основного противовоспалительного эффекта действия.
Рефлекторное нежелательное действие является следствием выраженного местного эффекта (раздражающего влияния) и сводится к торможению функций органа или системы органов, на которые оказывается основное действие.
Дисбактериоз – нарушение подвижного равновесия состава естественной микрофлоры, в норме заселяющей слизистые оболочки ЖКТ или влагалища. Это клинико-лабораторный синдром, сопутствующий острым и хроническим заболеваниям органов пищеварения, возникающий на фоне длительной антибактериальной терапии, хронического употребления алкоголя, нарушения питания, проживания в неблагоприятных условиях. Наблюдаются качественные и количественные изменения состава микробных ассоциаций, нарушается антагонистическая активность микрофлоры, начинают активно развиваться условно-патогенные и патогенные микроорганизмы.
Преферанская Н.Г.
Действие селективное — Справочник химика 21
Основным показателем качества катализаторов является их активность, которая определяется экспериментальным путем.
Если же данная реакция протекает в различных направлениях, то, кроме активности, важнейшей характеристикой катализаторов служит избирательность их действия (селективность). [c.230]Избирательность действия (селективность) имеет значение при возможности протекания одновременно нескольких параллельных или последовательных реакций с образованием побочных продуктов в ущерб выходу целевого. Это характерно для многих процессов органической технологии. [c.126]
Уилер [42] разработал рациональный анализ разделения каменных углей на битумы и гуминовые вещества, особенно широко использующийся в Англии и США. Для этой цели угли обрабатывают в течение 200 ч кипящим пиридином при 115°С. Растворимая в пиридине часть, по мнению Уилера, представляет смесь Р- и у-фракций битумов. При последовательном действии селективных растворителей, таких, как хлороформ, петролейный эфир, этиловый спирт и ацетон, можно получить отдельно р-фракцию и У1″> 72-.
Чтобы получить хорошее разделение твердых компонентов, необходимо исходный материал тонко размалывать и создавать условия для различной смачиваемости компонентов путем добавки так называемы коллекторов (небольшие добавки масел, нефти, различных солей и т. д.), которые действуют селективно (избирательно), вызывая смачивание жидкостью только одного твердого компонента. Выбор соответствующего коллектора представляет основную задачу процесса флотации. Имея ряд селективно действующих коллекторов, можно разделять многокомпонентные смеси в процессе многоступенчатой флотации. [c.182]
В отличие от газовой хроматографии, в которой подвижной фазой служит газ-носитель, выполняющий лишь функцию переносчика вешества и влияющего только на эффективность колонки, в жидкостной хроматографии в функцию подвижной фазы входит еще и влияние на селективность колонки. Это свойство подвижной жидкой фазы имеет первостепенное значение для ЖАХ, так как оно позволяет достигать оптимальных условий разделения не только выбором соответствующего селективно действующего адсорбента, что не всегда просто, но и подбором системы растворителей, действующих селективно.
Появление и внешний вид осадко при действии групповых реактивов Изменение окраски, выделение газов, появление осадков характерной окраски, кристаллов определенной формы и т. п. при действии селективных реактивов [c.255]
Зкстракцией, (или экстрагированием) называется процесс извлечения из твердой или жидкой системы компонентов путем обработки ее избирательно действующим (селективным) растворителем.
К новым методам исследования состава битумов следует отнести действие селективных растворителей адсорбционную хроматографию термодиффузию диализ [c.16]
Действие селективных растворителей [c.17]
Комбинированная кислотно—контактная и селективная очистка (масло подвергается действию селективных растворителей нитробензола, крезола, фенола и др.), на основе которой выпускались масла [c.243]
ДЕАСФАЛЬТИЗАЦИЯ, удаление из остаточных продуктов дистилляции нефти (мазута и гудрона) асфальтово-смо-листых в-в.
Осуществляется действием селективного р-рите-ля (обычно пропана или бутана) при 75—90 °С и давл. 3,7— [c.147]
Катализаторы дегидрирования должны обладать хорошей механической прочностью, термической стойкостью и изготавливаться из доступного и недорогого сырья. Хорошие катализаторы дегидрирования должны обладать высокой активностью, избирательностью действия (селективностью), стабильностью при продолжительной работе и полной регенерируемостью. [c.25]
Активность катализатора определяется выходом (в %) целевого поо-дукта из сырья при стандартных условиях. Избирательность действия (селективность или выход на разложенное сырье)—способность катализатора направлять реакцию в сторону образования целевого продукта — определяется отношением (в 7о) массы полученного целевого продукта (н-бути-лена) к массе разложившегося исходного сырья (бутана). Чем выше избирательность действия, тем меньше выход побочных продуктов. Стабильность катализатора — способность сохранять высокую активность, селективность и способность к регенерации.
[c.25]
Трансформационные свойства однопереходных операторов под действием селективных импульсов могут быть описаны в трехмерных подпространствах. Если когерентность и РЧ-импульс относятся к одному и тому же переходу между собственными состояниями л> и 5>, то мы имеем обычные правила преобразования [c.60]
Предположим, что поле двойного резонанса действует селективно на переход аЬ). Вместо преобразования в систему координат вращающуюся с частотой иц для всех спинов, достаточно осуществить преобразование с помощью однопереходного оператора Т = Вместо выражения (4.7.6) получаем [c.283]
Средства борьбы с сорными растениями делят на 1) гербициды сплошного действия, т. е. действующие на все растения, и 2) гербициды избирательного действия (селективные) — опасные для одних видов растений и относительно безопасные для других. По внешнему проявлению токсического действия их делят на 1) гербициды контактного действия, 2) системного действия и 3) действующие на корневую систему растений или на прорастающие семена.
[c.247]
Такие свойства катализатора, как направленность действия, селективность, избирательность, явление автокатализа и др. в рамках сделанных определений являются не самостоятельными свойствами, как при физическом определении катализа, а логическими следствиями проведенной классификационной системы [3, 4]. [c.62]
Катализаторы в известной мере действуют селективно в отношении различных горючих и окислителей. Так, непредельные соединения, как и ароматические амины, чувствительны к воздействию катализаторов при самовоспламенении с азотной кислотой. В то же время чувствительность алифатических аминов в отношении катализаторов очень мала. [c.249]
Д кротиловый эфир — 60%-ный концентрат эмульсии. По действию, селективности и условиям применения аналогичен бутиловому эфиру 2,4-Д. [c.142]
Технологические факторы. Все основные факторы термического крекинга, как-то 1) природа сырья, 2) температура процесса, 3) продолжительность процесса, 4) давление, оказывают реишющее влияние на выход и качества продуктов также и при ката.
1итическом крекинге. Кроме того, в данном случае необходимо считаться еще и со свойствами катализатора, из которых важнейшими являются следующие 5) активность катализатора, 6) избирательное действие (селективность) катализатора, 7) стабильность свойств и 8) регенерируемость катализатора. [c.205]
При внимательном рассмотрении выделенных групп можно заметить, что некоторые катионы входят в различные группы, а некоторые, указанные в табл. 8.1, не входят ни в одну из выделенных групп. Поэтому для дальнейшего деления используют комбинации общих реагентов. Например, при действии на смесь ионов ионами Р04 получим осадки всех катионов, кроме Na+, К+ и Nh5+. Действием селективных растворителей этот общий осадок можно разделить на фракции при действии NaOH в раствор перейдут катионы гидроксидной группы, при действии Nh4 — катионы аммиачной группы. [c.200]
Конечно, в реальном эксперименте мы не действуем селективными импульсами на одиночные переходы, а работаем с обычными неселек-тнвными импульсами.
Мы можем примириться с этой ситуацией, представив себе, что неселекгнвиый импульс состоит нз последовательности (обычно называемой каскадом) селективных импульсов, действующих быстро на все переходы по очереди. Таким образом, точно так же как фазовая информация состояния (аР) частично перенесена к состоянию (P(i), аналогичные процессы происходят для всех других пар состояний. Поэтому второй импульс потенциально перераспределяет иамагинченность между всеми возможными когерентностями спиновой системы. Для спиновой системы АХ это соответствует не только [c.306]
Однако наибольшее распространение в вольтамперометрии получили мембраны, действующие селективно по зарядам частиц, а не по их размерам. Так, при использовании катионообменных мембран типа нафиона большинство анионов не дают аналитичес- [c.493]
После получения различных сомаклональных вариаций от исходного растения наступает следующий этап — отбор необходимых сочетаний признаков.
Данный вопрос решается с помощью клеточной селекции, которую проводят практически на любом объекте, введенном в культуру in vitro. Однако удобнее использовать суспензионную культуру или изолированные протопласты. Преимущество этих объектов состоит в быстром росте культуры и равномерном действии селективного фактора на все клетки. Для отбора сомаклональных вариаций соответствующие селективные факторы (соли в высоких концентрациях, гербициды и др.) добавляют в питательную среду для выращивания культуры клеток либо растущие культуры помещают в селективные условия (низкая или высокая температура, освещенность и т.д.). Существует несколько методов клеточной селекции [c.187]
Для исследования и объяснения действия селективных растворителей подход, основанный на квантовохимическом моделировании взаимодействия между растворителем и растворенным веществом с использованием приближения супермолекулы, может оказаться весьма перспективным. [c.110]
Представляет интерес пр6мь1Й йие.
осадочных хроматограмм растворителями, действующими селективно, т. е. растворяющими одни и не растворяющими другие осадки. Такие растворители могут служить для вымывания одних осадков, тогда как другие остаются в колонке. Это в значительной степени может улучшить условия разделения анализируемой смеси. [c.118]
Выбор катализатора может иметь наибольшее значение. Например, хромит меди обладает большей активностью по отношению к реакции восстановле-ления углерод-кислородных связей, чем при восстановлении бензольных колец. Никель более активен при восстановлении бензольных колец, чем при восстановлении амидных или карбалкоксигрупп. При надлежащих условиях хромит меди может быть использован для гидрирования пиридиновых ядер альдегидов, кетонов, эфиров или амидов, также содержащих бензольные кольца, тогда как для восстановления бензольных колец, соединенных с эфирной или амидной группами, следует предпочесть никель. Примеры, представленные уравнеьшем (1), иллюстрируют не только избирательное действие (селективность) катализаторов, но также влияние температуры.
[c.128]
Время вы 11ывания воды чрезвычайно высокое. Действуют селективно ири разде-лепни изомеров спиртов и аминов. Слабо растворяют простые и сложные эфиры, кетоны увеличением молекулярного веса термоустойчивость понижается, поэтому предпочитают полиэтиленглн-колн с молекулярным ве-сом от 400 до 600. Подходят и для разделения азотсодержащих соедине- [c.82]
Перевод лекарственных соединений в полимерное состояние позволяет на более длительное время задержать лекарство в организме, т. е. пролонгировать его действие селективно направить в определенные органы или ткани получить такие лекарственные формы веществ, в к-рых ранее они не могли применяться, напр, нерастворимые вещества перевести в растворимые плп наоборот инъекционные препараты превратить в пе-роральные, а применявшиеся в виде порошков или таблеток — в инъекционные (ампульные). [c.464]
Д октиловый эфир (иа спиртах Се—Сд) — 42 /о-ный концентрат эмульсии и 52%-ный технический препарат (только для авиаработ).
Селективный системный гербицид. По спектру, характеру действия, селективности и способам приме-нсния-аналогичен бутиловому эфиру 2,4-Д, но менее летуч. Его применение менеа опасно для чувствительпых культур, находящихся иа сопредельных с обрабаты- [c.140]
Селективность и специфичность действия лекарств
Селективность и специфичность действия лекарств.
Терапевтические, побочные и токсические эффекты лекарств, их природа с позиций концепции рецепторов. Терапевтическая стратегия борьбы с побочными и токсическими эффектами лекарств.
Специфичность – это когда ЛС связывается со строго специфичным ему типом рецептора.
Селективность — это когда ЛС способно связываться с одним или несколькими типами рецепторов более точно, чем с другими.
Более предпочтительно использовать термин селективность, т. к. маловероятно, что любая молекула ЛС может связаться только с одним типом рецепторных молекул, поскольку число потенциальных рецепторов у каждого пациента имеет астрономическое значение.
Терапевтическое действие — основной желательный фармакологический эффект, ожидаемый от данного фармакологического препарата.
Побочные эффекты – те эффекты, которые возникают при применении веществ в терапевтических дозах и составляют спектр их фармакологического действия.
Токсические эффекты – нежелательные эффекты, проявляющиеся у данного ЛС при выходе из терапевтического диапазона.
Связи терапевтического и токсического эффектов ЛС на основе анализа рецепторно-эффекторных механизмов:
1) терапевтический и токсический эффекты, опосредуемые одним и тем же рецепторно-эффекторным механизмом {празозин действует как альфа-селективный антагонист на рецепторы ГМК сосудов и оказывает гипотензивное действие при эссенциальной гипертензии, но при его большой дозе у больного может возникнуть постуральная гипотензия}
2) терапевтический и токсический эффекты, опосредуемые идентичными рецепторами, но различными тканями или различными эффекторными путями {сердечные гликозиды используют для увеличения сократительной способности миокарда, в тоже время они нарушают функцию ЖКТ, зрения за счет блокады Na+/K+-АТФазы клеточной мембраны}
3) терапевтический и токсический эффекты, опосредуемый различными типами рецепторов {например, норадреналин оказывает гипертензивное действие через a1-Ар, но при этом вызывает тахикардию через b1-Ар}
Терапевтическая стратегия борьбы с терапевтическими и побочными эффектами ЛС:
1. ЛС всегда следует вводить в наименьшей дозе, которая вызывает приемлемый терапевтический эффект
2. Снижение дозы одного ЛС за счет назначения другого ЛС со сходным действием, но через иные рецепторы и с иным профилем токсичности.
3. Селективность действия ЛС может быть увеличена путем управления концентрацией ЛС в районе рецепторов различных отделов организма (местное применение ЛС – ингаляционное применение сальбутамола при бронхиальной астме)
Селективные модуляторы рецепторов эстрогена (СМРЭ)
7 августа 2019 г.
Селективные модуляторы рецепторов эстрогена (СМРЭ) — это химические соединения, напоминающие эстрогены, но не являющиеся стероидами. Тем не менее они могут связываться с рецепторами эстрогенов [1].
В зависимости от ткани СМРЭ могут действовать как агонист или антагонист эстрогена. Они могут работать как эстроген в одной ткани или антиэстроген — в другой [2]. Например, СМРЭ могут оказывать эстрогенное действие на костную и сосудистую системы, но подавлять его в отношении молочных желез и матки [3]. Следовательно, СМРЭ отличаются от эстрогенов, которые могут работать только как агонисты, и антиэстрогенов, которые работают только как антагонисты [1].
В химических терминах СМРЭ можно разделить на пять групп следующим образом: трифенилэтилены (тамоксифен и кломифен), бензотиофены, тетрагидронафталины, индолы и бензопираны [3]. Согласно постановлению правительства Финляндии тамоксифен и кломифен классифицируются как стимулирующие вещества [4].
Медицинское применение и механизм действия
Употребление эстрогена во время менопаузы у женщин часто приводит к многочисленным побочным эффектам, действие которых перевешивает их полезные свойства. СМРЭ обеспечивают большинство полезных свойств эстрогена, нанося при этом меньше вреда [1]. Помимо терапии менопаузы у женщин СМРЭ также применяется для лечения рака груди, остеопороза и мужского бесплодия.
Кломифен применяется для лечения яичникового бесплодия, а также для стимулирования тестикулярной активности у мужчин [3]. Кломифен подавляет отрицательную обратную связь от гипоталамуса и мозгового придатка у мужчин. Это приводит к повышенной секреции лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в мозговом придатке. ЛГ и ФСГ способствуют повышению тестостерона и улучшению образования сперматозоидов. При лечении низкого уровня тестостерона кломифен может приносить пользу, если у мужчины низкий уровень тестостерона, но нормальное соотношение тестостерона/эстрадиола (Т/Э) [5].
В целом тамоксифен применяется для лечения вызванного эстрогеном рака [3].
Функциональное назначение в качестве допинга
Тестостерон и анаболические андрогенные стероиды могут преобразовываться в эстроген и другие агонисты эстрогена. У мужчин с высоким уровнем анаболических андрогенных стероидов в кровотоке может содержаться объем эстрогена, сопоставимый с объемом у женщин репродуктивного возраста. Это может привести, например, к увеличению груди (гинекомастия) или проявлению других женственных признаков у мужчин, а также низкому уровню гонадотропина и тестостерона [6, 7, 8].
Лица, употребляющие СМРЭ, стремятся предотвратить или уменьшить гинекомастию, а также увеличить уровень тестостерона в организме. Тамоксифен и кломифен являются наиболее распространенными СМРЭ, используемыми мужчинами в данных целях. Кломифен часто применяется после цикла приема анаболических андрогенных стероидов для подавления отрицательной обратной связи от эстрогена с целью производства гонадотропинов (ЛГ и ФСГ). Тамоксифен чаще применяется для самолечения гинекомастии, чем для самолечения пониженного уровня тестостерона [6, 7].
Так как механизм производства тестостерона у женщин отличается от такового у мужчин, тамоксифен и кломифен не приводят к повышению уровня тестостерона у женщин [9].
Побочные эффекты
Среди побочных эффектов тамоксифена у мужчин встречаются: ослабление либидо, импотенция, повышение температуры, перемены настроения, набор веса и утомляемость. Тамоксифен также увеличивает риски флеботромбоза [10]. В ходе приема тамоксифена рекомендуются регулярные осмотры для контроля состава крови, содержания кальция в крови и контроля функций печени [11].
Кломифен является безопасным препаратом, который переносится довольно хорошо. К наиболее распространенным побочным эффектам относятся: расстройство желудочно-кишечного тракта, головокружения, выпадение волос, гинекомастия и набор веса. Употребление кломифена также связано с небольшим риском нарушения зрения, но зрение часто восстанавливается после прекращения приема препарата. При употреблении крупных доз препарата наблюдалось снижение качество семенной жидкости. [5, 12].
Кроме того, по сравнению с эстрогенами СМРЭ равным образом увеличивают риск флеботромбоза [3].
Некоторые известные торговые наименования (8/2019): ТАДЕКС, ТАМОФЕН, КЛОМИФЕН.
Джони Аскола (Joni Askola)
Магистр медицинских наук (MHSc), Dopinglinkki
Селективное удаление опухолей (ультразвуковая деструкция CUSA)
CUSA – аббревиатура от первых букв термина Cavitation Ultrasound Surgical Aspirator (кавитационный ультразвуковой хирургический аспиратор) и обозначает класс хирургических аппаратов для ультразвуковой деструкции биологических тканей.
Аббревиатура CUSA является одновременно названием ультразвукового деструктора CUSA™ производства Integra LifeSciences, США. Аппараты данного производителя занимают более 80% мирового рынка УЗ деструкторов-аспираторов. С 2006 года производитель заменил часть названия aspirator на ablator, назвав аппарат — Системой Ультразвуковой Абляции тканей.
Обычно, данный метод деструкции позволяет проводить хирургические операции по удалению мягких биологических тканей по границе плотности двух разных типов тканей, без повреждения их соединительно-тканного скелета и практически без кровотечения. Новейшие запатентованные технологии компании Integra LifeSciences, США, позволяют проводить деструкцию твердых тканей (кальцификатов, фиброзной ткани), включая костную ткань. Это возможно благодаря использованию специализированных рабочих наконечников: ShearTip и SaberTip.
Принцип действия аппаратов CUSA™ основан на сочетании кавитационного разрушения клеток с их последующей эмульсификацией и аспирацией. В деструкторах CUSA™ эти методы совмещены в одно аппаратное решение.
Кавитационное разрушение (фрагментация) клеток происходит при прямом контакте рабочего наконечника фрагментатора с поверхностью живой ткани, за счет воздействия ультразвуковых колебаний с рабочей частотой 24 кГц или 35 кГц на цитоплазму клетки.
В цитоплазме возникают кавитационные полости, заставляющие клетку лопаться с разрывом клеточной мембраны. Неизменными остаются лишь клетки, защищённые коллагеновыми и эластиновыми волокнами, эффективно поглощающими ультразвуковые волны вследствие деформаций. Это позволяет сохранить неизменными нервные и сосудистые структуры. В зависимости от поставленных задач применяют 2 режима воздействия ультразвуковых колебаний: непрерывный и пульсовой. Пульсовой режим обеспечивает более высокую тканевую селективность. Далее, за счет ирригации, фрагментированные клетки превращаются в эмульсию, а затем аспирируются.
Аппараты CUSA широко применяются в хирургии печени, трансплантологии, при операциях на сердце (пластика сердечных клапанов при приобретённых пороках сердца), в различных направлениях онкохирургии — нейроонкологии (лечение опухолей головного и спинного мозга), онкогинекологии (циторедуктивные операции). CUSA используется также в хирургии поджелудочной железы (некротический панкреатит).
ShearTip ™ — «волновые ножницы».
CUSA ShearTip™ создан для удаления очень плотных, твердых фиброзных тканей, устойчивых к фрагментации традиционными наконечниками ультразвуковых диссекторов, таких как фиброзные менингиомы и узлы соединительной ткани. «Впервые создан инструмент, который предлагает хирургам высокоэффективный способ быстрого удаления фиброзной ткани, в разы сокращающий время выполнения операций,» комментирует Chris Thatcher, Президент компании Integra NeuroSciences. «Значение наконечника CUSA ShearTip™ — создание новых методов использования ультразвуковых деструкторов в нейрохирургии в случаях, целевые ткани ранее было практически невозможно удалить используя ультразвуковую энергию».
Среди опухолей головного мозга наиболее частые случаи в практике нейрохирурга – это менингиомы, которые часто асимптоматичны на ранних стадиях заболевания. К тому времени, когда их диагносцируют, менингиомы становятся фиброзными и плотными, что значительно затрудняет их удаление обычными ультразвуковыми наконечниками.
Наконечник создает рассекающие силовой участок ультразвука в фиброзной ткани, направляя в одну плоскость наложения пересекающиеся потоки УЗ волны от конических зубьев. CUSA ShearTip ™ не нарушая ткань волокон в продольном направлении, рассекает плотную фиброзную ткань поперечном направлении, работая как «волновые ножницы».
Это до 50% увеличивает скорость удаления целевой ткани по сравнению с традиционным методом и превращает CUSA в универсальный инструмент для решения широкого спектра задач для всех типов тканей. Ранее хирурги работали с плотными фиброзными опухолями только применяя методы биполярной и монополярной коагуляции.
Преимущества «волновых ножниц » ShearTip ™ для плотных фиброзных структур — возможность комбинации с уникальным TissueSelect ™ методом CUSA Excel ®, которая поддерживает возможность максимальной селективности работы хирурга по критически важным структурам (сосуды и нервные волокна), исключая угрозу серьезных кровотечений.
SaberTip ™ – селективное удаление костной ткани вблизи критических структур.
Создан для хирургического применения в случаях высокоселективного , атравматического для мягких тканей и критически важных структур (сосуды, нервные волокна) удаления участков кости и разрушения кальцинированных тканей. Используется со штатным 24 кГЦ или 36 кГЦ нейрохирургическими фрагментаторами ультразвуковых диссекторов семейства CUSA. Впервые в мире нейрохирургу предложен мощный и высокоточный инструмент, значительно расширяющий сферу применения ультразвуковых деструкторов в операционной. Уникальная конструкция наконечника включает режущую область из нитрида титана, которая осуществляет обработку кости, аспирационный канал, удаляющий травматические осколки кости из операционного поля, каналы пре-аспирации охлаждения наконечника.
«SaberTip позволяет хирургу удалять участки кости без опасности повреждения мягких тканей, как в случае применения штатной дрели», — комментирует доктор Jeffrey Arle, нейрохирург клиники The Lahey Clinic в Берлингтоне, Массачусетс, США, — «Я использую невероятные новые возможности селективного управляемого удаления костной ткани как в краниальных, так и спинальных хирургических методиках.
На сегодня класс ультразвуковых деструкторов CUSA™ представлен моделями CUSA EXcel™, CUSA NXT™ и CUSA Dissectron™.
CUSA Excel™
CUSA Excel™ – это наиболее эффективный, мощный и функционально совершенный ультразвуковой хирургический деструктор – аспиратор, топовая модель на мировом рынке хирургических аппаратов с использованием технологии ультразвуковой кавитации.
Cusa Excel™ предназначен для удаления опухолей и резекции части органов при локальных и обширных хирургических вмешательствах с минимальными кровопотерями и требующих высокочайшей тканевой селективности с сохранением неизменными нервных и сосудистых структур.
Визитная карточка аппарата – магнитострикция, как лучшая на сегодня технология УЗ колебаний, небывалая для УЗ деструкторов мощность, вдвое ускоряющая работу хирурга в сравнении с конкурентами, топовый метод селективности Tissue Select.
Основные характеристики и преимущества:
• 28 видов комплектации фрагментаторами и наконечниками (два вида ультразвуковых фрагментаторов: прямой, изогнутый, 14 сменяемых рабочих наконечников) позволяют максимально эффективно использовать аппарат на тканях самой разной локализации, плотности и объёма.
• Магнитостриктивный принцип формирования УЗ-колебаний. Инструменты долговечнее и мощнее по сравнению с пьезоэлектрическими.
• Две рабочие частоты фрагментаторов — 23 кГц и 36 кГц. Рабочие инструменты с частотой 23 кГц являются самыми мощными в мире по эффективности диссекции и селективности.
• Амплитуда колебаний наконечника от 0 до 355мкм. На данный момент, это наибольшая, из имеющихся аналогов, амплитуда, а значит и самая большая эффективность деструкции.
• Уникальная запатентованная «TissueSelect™ technology». Обеспечивает высокую тканевую селективность. Это важно при работе с тонкостенными сосудами.
• Рабочие наконечники для специальных целей: ShearTip и SaberTip. Позволяют проводить деструкцию твердых тканей (кальцификатов, фиброзной ткани), включая костную ткань.
• Коаксильная ирригационная система. Наконечник эффективно охлаждается во всех направлениях, что предотвращает термический некроз вокруг него.
• Технология преаспирационных отверстий, предупреждает закупорку наконечника сгустками крови и детрита во время операции и последующей сложной очистки.
• Лапароскопический режим. Используется при минимально-инвазивных вмешательствах с целью снижения возможности эвакуации пневмоперитонеума.
• Опция электрокоагуляции — совместно с электрохирургическим генератором Valleylab Force FX и СЕМ nosecone имеется возможность производить электрохирургическую коагуляцию как самостоятельно, так и совместно с УЗ-воздействием.
Практическое применение:
• Нейрохирургия: менингиома ,глиома, глиобластома, астроцитома, аденома гипофиза, неврома слухового нерва, нейробластома.
• Общая хирургия: Резекция печени, поджелудочной железы, селезёнки, прямой кишки и другие высокоточные операции с сохранением сосудов.
• Гинекология: Любые абдоминальные операции при кистозных и солидных образованиях с вовлечением яичников, труб, матки и её связочного аппарата.
• Урология: Резекция почки, простатэктомия, лимфаденэктомия.
• Лапароскопическая хирургия: Холецистэктомия, гемиколэктомия, резекции печени, ваготомия, адгезиолизис, резекция яичника, эндометриоз, лимфаденэктомия, биопсия почки.
• Кардиоторакальная хирургия: Выделение маммарной артерии.
• Пластическая и реконструктивная хирургия.
Технические характеристики
| Консоль | |
| В х Ш х Г, см | 132 х 55,88 х 71,12 |
| Масса, кг | 95,3 |
| Скорость ирригации, мл/мин |
|
CUSA NXT
CUSA NXT ™ — новый современный подкласс интеллектуальных УЗ-деструкторов. Это сочетание ключевых технологических преимуществ и мощности топовой модели CUSA Excel , с инновационной цифровой архитектурой на основе мощного компьютера.
В отличии от топовой модели оснащается пьезокерамикой, возможна усеченная комплектация, что делает данную модель более доступным вариантом для клиник, которые хотят работать с топовой технологией , но ограничены в бюджете.
Основные преимущества:
• Наличие как стандартных ультразвуковых фрагментаторов (прямой, изогнутый, лапароскопический), так и новых 4-х специальных нейрохирургических фрагментаторов. Они меньше, легче, их удобнее держать в руке.
• 8 новых типов рабочих наконечников, включая топовый SaberTip – для работы с твердыми тканями, включая костную ткань.
• Рабочие частоты фрагментаторов — 23 кГц и 35 кГц как в CUSА Excel. Рабочие инструменты с частотой 23 кГц являются самыми мощными в мире по эффективности диссекции и селективности.
• Максимально высокая мощностью ультразвукового воздействия среди конкурентов ставит этот прибор рядом с СUSA Excel- амплитуда воздействия от 0 до 355 мкм.
• Тип активного элемента – пьезокерамика. Не требуют внешней системы охлаждения, могут использоваться совместно с операционными МРТ-системами (не создают искажений)
• «Лопаточный» аспирационный компрессор обладает на 50% большей мощностью, чем существующие на рынке традиционные системы, что позволяет существенно увеличить скорость резекций и удаления плотных тканей.
• Возможность подключения внешних аспираторов удешевляет приобретение новейшего аппарата.
• Специальный софт встроенного компьютера контролирует работу хирургических фрагментаторов системы и устраняет неоднородности рабочих колебаний наконечников, контролирует стабильность режимов работы наконечников, степень аспирации и ирригации.
• Цветной сенсорный экран позволяет в режиме он-лайн находить и получать справочные рекомендации в виде изображений и текстовых подсказок по технологии.
Практическое применение:
• Нейрохирургия
• Общая хирургия
• Гинекология
• Урология
• Лапароскопическая хирургия
• Торакальная хирургия
• Пластическая и реконструктивная хирургия
Сusa Dissecton
Cusa Dissecton™ — подкласс компактных мобильных УЗ деструкторов-аспираторов для нужд нескольких отделений клиники.
Аппарат выполнен в виде моноблока, в котором расположены ультразвуковой генератор, система ирригации и система контроля отсоса
Важная особенность Cusa Dissecton™ — встроенный электрокоагулятор.
С аппаратом поставляются четыре вида ультразвуковых фрагментаторов: прямой, изогнутый, удлинённый (для лапароскопических операций) и миниатюрный Peristyle (массой всего 60 грамм для особо тонких операций).
Основные характеристики и преимущества:
• Интерактивный программируемый дисплей.
• Рабочая частота — 30 кГц.
• Амплитуда воздействия от 0 до 355 мкм
• Тип активного элемента – пьезокерамика (фрагментаторы не требуют внешней системы охлаждения).
• Компактный, масса аппарата всего 15 килограмм.
• Память на 8 программ.
• Многоуровневая система безопасности при работе прибора: программирование min/max параметров, автоматическая остановка в нестандартных ситуациях, постоянное мониторирование всех параметров прибора и периферических устройств.
• Возможность подключения принтера и модема через RS232 порт.
Практическое применение:
• Нейрохирургия: опухоли разных отделов головного мозга.
• Общая хирургия: операции по восстановлению желчных протоков, резекция поджелудочной железы, щитовидной железы и 12-ти перстной кишки, перерезание артерий, удаление нервных узлов.
• Онкология: злокачественные опухоли печени, поджелудочной железы, селезёнки и почек.
Технические характеристики Cusa Dissecton™
| Консоль | |
| В х Ш х Г, см | 41 х 36 х 25 |
| Масса, кг | 15 |
| Тип активного элемента | пьезокерамика |
| Рабочая частота, кГц | 30 |
| Амплитуда, мкм | от 0 до 320 |
| Ультразвуковая мощность, Вт | 100 |
| Скорость ирригации, мл/мин | от 0 до 12 |
| Фрагментаторы | |
| Прямой 30 кГц | длина — 265 мм, вес — 215 г |
| Изогнутый 30 кГц | длина — 260 мм, вес — 215 г |
| Penstyle 30 кГц | длина — 192 мм, вес — 60 г |
| Наконечники | |
| Titan Select | длина — 83 мм, диаметр кончика — 2 мм |
| Golden Power | длина — 83 мм, диаметр кончика — 2 мм |
| Micro | длина — 86 мм, диаметр кончика — 1,45 мм |
| PenTip | длина — 85,5 мм, диаметр кончика — 1,45 мм |
Аддитивные технологии в действии
Сегодня аддитивные технологии активно применяются на различных производствах по всему миру. Одним из главных российских драйверов внедрения промышленной 3D-печати является Ростех и входящая в его состав Объединенная двигателестроительная корпорация (ОДК).
О преимуществах аддитивного производства, инновационных методах промышленной 3D-печати и о том как «вырастить» двигатель при помощи лазера – в нашем материале.
Аддитивные технологии: основа промышленной революции
Аддитивное производство (Additive Manufacturing) – это создание изделий, основанное на поэтапном добавлении материала на основу в виде плоской платформы или осевой заготовки. В самом термине «аддитивность» (от лат. additivus – прибавляемый) заложен основной принцип этого процесса. Такой способ изготовления также называют «выращиванием» из-за послойного создания изделия.
Таким образом, суть аддитивного производства – в сложении, а не вычитании. Если при традиционном производстве вначале имеется заготовка, от которой потом отсекается все лишнее, то в случае с аддитивными технологиями новое изделие создается из ничего, а точнее, из расходного материала. Например, в домашних 3D-принтерах – это специальная пластмассовая проволока. Но, как известно, из пластика можно печатать только не слишком прочные детали и предметы. Относительно недавно в 3D-сфере началась новая эра – печать из металлических материалов. Именно данная технология аддитивного производства является основой происходящей сейчас промышленной революции.
В чем же преимущество и революционность этой новой идеи? Наиболее, пожалуй, важное достоинство аддитивных технологий заключается в том, что компьютерные модели деталей можно мгновенно передавать по сети на производственную площадку в любую точку мира. Таким образом, меняется сам привычный уклад производства – 3D-принтер не только добавляет производству мобильности, но и может заменить огромное количество оборудования на обычном заводе.
Среди других ключевых преимуществ – это снижение числа комплектующих частей создаваемых деталей. Например, изготовление обычным методом топливной форсунки для реактивного двигателя требует около 20 разных запчастей, которых нужно соединить с помощью сварки. Применение же 3D-печати позволяет создавать форсунку намного быстрее из специального материала.
Отсюда следует еще один важный момент – экономия исходного сырья и минимизация отходов. Аддитивные технологии позволяют в производстве использовать ровно столько материала, сколько требуется для конкретной детали. При традиционных способах изготовления потери сырья могут составлять до 85%.
Благодаря этому снижается и вес готовой детали, что особенно актуально для авиационной промышленности. Производители авиадвигателей уже научились создавать аддитивным способом различные кронштейны и втулки, которые при сохранении всех прочностных характеристик на 40-50% легче своих «традиционных» аналогов.
Еще одна сильная сторона аддитивного производства – штучное изготовление изделия любой формы. Этим объясняется особый интерес к аддитивным технологиям медицины и авиационно-космической промышленности – отраслей, которые довольно часто требуют мелкосерийного производства. Например, Boeing уже произвел методом аддитивных технологий более 20 тыс. деталей для военных и гражданских самолетов компании.
ОДК: драйвер внедрения аддитивных технологий
В России один из главных драйверов внедрения аддитивных технологий – Ростех и входящая в его состав Объединенная двигателестроительная корпорация (ОДК). Ростех начал внедрение аддитивных технологий при производстве перспективных российских газотурбинных двигателей, которые будут сертифицированы в 2025 – 2030 годах. Детали, изготовленные этим методом, будут составлять до 20% общей массы двигателя. Внедрение 3D-печати позволит в три раза снизить время и в два раза сократить стоимость изготовления серийных деталей.
Для этого Госкорпорация создала единый Центр аддитивных технологий на базе рыбинского «ОДК-Сатурн». Здесь разработан и апробирован процесс изготовления деталей селективным сплавлением, начиная от разработки 3D-модели, заканчивая функциональной деталью. Сотни различных опытных деталей, изготовленных селективным плавлением из кобальтового, титанового сплавов, нержавеющей стали, уже успешно прошли стендовые испытания в составе двигателей.
Создание высокотехнологичного Центра аддитивных технологий (ЦАТ) ведется и на другом предприятии ОДК – Московском машиностроительном предприятии имени В.В. Чернышева. Организаторами ЦАТ являются холдинги авиационного кластера Ростеха: помимо ОДК, это «Вертолеты России», КРЭТ и «Технодинамика». Причем клиентами Центра могут стать не только предприятия Госкорпорации, но и другие промышленные организации. Заказчики смогут получить полный спектр услуг: от разработки конструкции до серийного производства и сертификации продукции. Здесь создается целый конструкторско-технологический комплекс, который включит в себя лабораторию металлургических исследований и конструкторское бюро.
В первую очередь в ЦАТ осваиваются две базовых технологии: селективное послойное сплавление лазером металлического порошка и прямое лазерное выращивание.
Лазерное выращивание
Лазерные технологии для печати металлом на сегодняшний день являются наиболее быстро развивающимся методом аддитивного производства. Как упоминалось выше, их можно разделить на две группы: селективное лазерное плавление и прямое лазерное выращивание.
Селективное лазерное плавление (SLS) – технология изготовления сложных по форме и структуре изделий из металлических порошков. Сначала формируется равномерный слой порошка на подложке, а затем происходит плавление порошка при помощи мощного лазерного излучения.
Данная технология 3D-печати металлом способна с успехом заменить классические производственные процессы. К примеру, на пермском моторном заводе «Авиадвигатель» (входит в ОДК) технологию селективного лазерного спекания впервые применили еще в 2010 году для изготовления литых деталей из титановых, никелевых, кобальт-хромовых порошков.
«Сейчас конструкторы разрабатывают детали, геометрию которых традиционными методами – точением или литьем – выполнить крайне сложно или вообще технически невозможно,– а на «выращивание» одной детали, к примеру, завихрителя, кронштейна, гребенки, уходит от 6 до 40 часов», – комментирует начальник отдела разработки перспективных технологий ремонта завода «Авиадвигатель» Александр Ермолаев.
Второй вид лазерной технологии аддитивного производства настолько новый, что пока не имеет устоявшегося названия: «прямое лазерное выращивание» (DMLS) или «гетерофазная лазерная порошковая металлургия». Суть его заключается в том, что металлический порошок подается через специальное сопло непосредственно в ту же область, куда подводится лазерный луч, образуя локальную ванну жидкого расплава. Этот процесс можно образно сравнить с работой струйного принтера для бумаги.
Технология дает возможность подачи нескольких видов металлических порошков в зону выращивания. Таким образом можно создавать изделия с градиентными свойствами, например, одна часть детали может быть коррозионностойкой, а другая – жаростойкой.
Прямое лазерное выращивание позволяет значительно увеличить производительность производства. Например, корпус камеры сгорания для небольшого газотурбинного двигателя можно вырастить с нуля за три часа. Для сравнения – при использовании традиционных технологий на это уходит около двух недель. При этом результаты конструирования видны моментально, и вносить в них изменения можно сразу же. Благодаря этому в десятки раз ускоряется процесс проектирования и создания новой техники.
Данная технология уже нашла свое применение в различных наукоемких отраслях промышленности, в числе которых и двигателестроение. Номенклатура деталей, которые изготавливаются с помощью установки прямого лазерного выращивания, широкая – от гребных винтов до небольших фрагментов современных и перспективных двигателей.
Недавно ОДК ввела в эксплуатацию самую большую в России установку прямого лазерного выращивания из порошковых металлических материалов. Этот 3D-принтер крупногабаритных деталей для промышленных газотурбинных двигателей позволяет производить изделия размером до 2,5 метров в диаметре. К 2021 году на базе ПАО «Кузнецов» данным методом планируется изготавливать более 50 элементов для современных газотурбинных двигателей.
Электронно-лучевая плавка
Электронно-лучевая плавка (EBM) является еще одной технологией аддитивного производства. Этот метод, по сути, практически не отличается от SLS/DMLS печати металлом. Единственное отличие заключается в том, что вместо лазерного луча плавление осуществляется при помощи электроимпульсов.
Технология печати методом электронно-лучевой плавки металлических порошков позволяет изготавливать детали практически любой сложности, даже совсем миниатюрные изделия размером 0,2-0,4 мм. Такой 3D-принтер сможет «напечатать» практически все: от лопаток турбин авиадвигателей до ювелирных изделий.
В мировой практике промышленные электронно-лучевые 3D-принтеры часто используют для производства остеоимплантов – искусственных имплантов костей. Для их построения используют сплавы титана и нержавеющей стали. В отличие от лазерных 3D-принтеров, электронно-лучевые принтеры могут использовать металлические порошки более крупной фракции, например 75-120 мкм. Шероховатая поверхность вовсе не страшна остеоимпланту и даже может обеспечить лучшую сращиваемость в организме. При этом более крупные фракции металлических порошков дешевле по стоимости, и, как следствие, удешевляется процесс производства.
Еще одно преимущество электронно-лучевой плавки – это возможность получать готовые изделия без необходимости дополнительной термообработки в вакуумных печах, как при печати по технологии SLM. Сама печать происходит при высокой температуре в камере. В результате полного локального расплавления порошка детали обладают очень высокой плотностью, сравнимой с технологией литья.
Первый российский электронно-лучевой 3D-принтер для печати металлическими порошками сейчас разрабатывает холдинг «Росэлектроника» Госкорпорации Ростех. Первый полнофункциональный образец будет произведен в конце 2020 года.
Эффективность и безопасность селективных ингибиторов ЦОГ-2
Наиболее широко применяемые в медицине препараты — нестероидные противовоспалительные (НПВП). Наряду с воспалительными заболеваниями, они используются при различных патологических состояниях, характеризующихся острыми и хроническими болями, а также в качестве компонента периоперационной и послеоперационной анальгезии.
Масштабы применения НПВП во всем мире колоссальны: достаточно сказать, что ежедневно их используют более 30 млн. человек. Являясь мощными «симптоматическими» средствами, НПВП, как правило, не оказывают влияния на патогенетические механизмы тех заболеваний, при которых они используются. Во многом по этой причине в последние годы основное внимание привлечено к созданию не столько более эффективных, сколько более безопасных НПВП.
НПВП проявляют 3 вида основных фармакологических эффектов: болеутоляющее, жаропонижающее и противовоспалительное действие, имеющие один и тот же механизм развития — нарушение синтеза медиаторов боли и воспаления – простагландинов (ПГ). Синтез ПГ в организме человека контролируется ферментом циклооксигеназой (ЦОГ), участвующей в процессе превращения арахидоновой кислоты в циклические эндопероксиды и далее в ПГ. Подавляя циклооксигеназу, НПВП нарушают синтез простагландинов и тем самым устраняют боль, воспаление и гипертермию.
В настоящее время доказано наличие двух разновидностей ЦОГ – ЦОГ-1 и ЦОГ-2. ЦОГ-1 обладает функциональной активностью структурного фермента, экспрессируется в большинстве клеток, регулирует продукцию ПГ, участвующих в обеспечении нормальной функциональной активности клеток. ЦОГ-2 в норме отсутствует в большинстве тканей, однако ее экспрессия существенно увеличивается на фоне воспаления.
По современным представлениям, положительные терапевтические эффекты НПВП связаны с их способностью ингибировать ЦОГ-2, в то время как наиболее часто встречающиеся побочные эффекты (поражение ЖКТ, почек, нарушение агрегации тромбоцитов и др.) — с подавлением активности ЦОГ-1. В то же время сегодня вполне очевидно, что схематичное деление изоформ ЦОГ на «плохую» и «хорошую» не совсем верно. Установлено, что ЦОГ-2 также участвует во многих нормальных физиологических процессах организма.
Существующие в настоящее время НПВП обладают различной тропностью к двум видам ЦОГ. Препаратами первой генерации являются НПВП, способные блокировать как ЦОГ-1, так и ЦОГ-2 (неселективные ингибиторы ЦОГ). За счет сильного ингибирующего действия по отношению к ЦОГ-1 они проявляют ряд выраженных нежелательных эффектов. Самые распространенные среди них — гастроэнтерологические побочные реакции, которые развиваются у 34-46% пациентов, принимающих неселективные НПВП. Добавим, что у 15% пациентов эти препараты приводят к тяжелым, опасным для жизни осложнениям – таким как перфорации, язвы и кровотечения.
Чтобы нивелировать эти издержки НПВП-терапии, были синтезированы средства с селективным воздействием на ЦОГ-2. Данные клинических исследований подтвердили предположение о меньшей гастроинтестинальной токсичности избирательных ингибиторов ЦОГ-2: применение этих ЛС значительно понизило частоту гастропатий, хотя и не устранило полностью риск их развития.
Зарегистрированные в настоящее время в РФ селективные ингибиторы ЦОГ-2 представлены тремя группами препаратов:
- производные сульфонанилидов – нимесулид;
- представители коксибов – целекоксиб, валдекоксиб;
- производные оксикамов – мелоксикам.
Эти ЛС не превосходят традиционные неселективные НПВП по своей противовоспалительной активности, но обеспечивают большую безопасность применения у пациентов с заболеваниями ЖКТ.
При развитии НПВП-индуцированной гастропатии происходит местное повреждение слизистой оболочки и системное истощение цитопротективных ПГ. Для предупреждения развития или обострения уже имеющихся воспалительных заболеваний желудка или двенадцатиперстной кишки целесообразно сочетание НПВП с мизопростолом (синтетическим заменителем гастропротекторного ПГ).
Существенным достоинством селективных ингибиторов ЦОГ-2 является отсутствие у них антитромбоцитарного эффекта, которое объясняется тем, что тромбоциты содержат только ЦОГ-1. Это служит основанием для преимущественного использования ингибиторов ЦОГ-2 у пациентов с геморрагическими диатезами, параллельным назначением антикоагулянтов, нейроаксиальной анестезией, предполагаемой большой кровопотерей. Недавние исследования продемонстрировали, что использование мелоксикама позволяет заметно (в среднем на 17,1%) снизить кровопотерю при проведении ортопедических операций.
Селективные НПВП проявляют нежелательное действие на сердечно-сосудистую систему, повышая риск развития инфаркта миокарда, сердечной недостаточности, инсульта и др. В основе этих осложнений лежит отсутствие у селективных ингибиторов ЦОГ-2 антиагрегантного эффекта, свойственного традиционным НПВП. При приеме ингибиторов ЦОГ-2 происходит селективное угнетение синтеза простациклина, предотвращающего тромбоз. Это приводит к уменьшению защитного эффекта данного простаноида и позволяет в полной мере реализоваться прокоагулянтному эффекту другого простаноида — тромбоксана, что увеличивает опасность возникновения тромбоза у пациентов из «группы риска». А вот одновременное ингибирование двух изоферментов ЦОГ, которое развивается при применении традиционных НПВП, напротив, способствует поддержанию баланса гемостаза.
Простаноиды, в регуляции которых принимают участие ЦОГ-1 и ЦОГ-2, участвуют также в поддержании водно-электролитного равновесия и регуляции АД. Нарушение их баланса в почках, возникающее при селективном угнетении ЦОГ-2, может приводить к задержке воды и солей в организме, гипертензии и обострению застойной сердечной недостаточности. В свою очередь негативное влияние ЛС на почки является причиной риска коронарных и цереброваскулярных осложнений.
Изофермент ЦОГ-2 играет важную роль в заживлении переломов. Селективные НПВП целекоксиб и рофекоксиб в значительно большей степени тормозят процесс заживления переломов, чем неселективные НПВП.
Некоторые НПВП оказывают негативное влияние на хрящ у больных остеоартрозом за счет стимуляции синтеза провоспалительных цитокинов или подавления синтеза протеогликана хондроцитами. Мелоксикам в отличие от других НПВП не увеличивает синтез провоспалительного цитокина интерлейкина (ИЛ)-1 и не оказывает ингибирующего влияния на образование протеогликана. Таким образом, мелоксикам может рассматриваться как «хондронейтральный» препарат. Это свойство может иметь немаловажное значение с точки зрения перспектив его применения у больных остеоартрозом.
При использовании нимесулида следует учитывать наличие факторов риска поражения гепатоцитов (гепатотоксические реакции в анамнезе, хронические и острые заболевания гепатобилиарной системы, сопутствующий прием иных гепатотоксических препаратов). В процессе длительного лечения этим препаратом (как и другими НПВП) необходимо контролировать биохимические показатели крови, отражающие состояние функции печени.
В целом, в соответствии с установленными дополнительными противопоказаниями и предостережениями, баланс «польза – риск» при назначении специфических ингибиторов ЦОГ-2 «целевой» популяции пациентов остается, несомненно, позитивным. Это делает их востребованной группой лекарств для фармакотерапии воспалительных и дегенеративных заболеваний опорно-двигательного аппарата и других состояний, сопровождающихся болевым синдромом.
Этот сайт использует файлы cookie для повышения производительности. Если ваш браузер не принимает файлы cookie, вы не можете просматривать этот сайт.
Настройка вашего браузера для приема файлов cookie
Существует множество причин, по которым cookie не может быть установлен правильно. Ниже приведены наиболее частые причины:
- В вашем браузере отключены файлы cookie. Вам необходимо сбросить настройки своего браузера, чтобы он принимал файлы cookie, или чтобы спросить вас, хотите ли вы принимать файлы cookie.
- Ваш браузер спрашивает вас, хотите ли вы принимать файлы cookie, и вы отказались. Чтобы принять файлы cookie с этого сайта, нажмите кнопку «Назад» и примите файлы cookie.
- Ваш браузер не поддерживает файлы cookie. Если вы подозреваете это, попробуйте другой браузер.
- Дата на вашем компьютере в прошлом. Если часы вашего компьютера показывают дату до 1 января 1970 г., браузер автоматически забудет файл cookie. Чтобы исправить это, установите правильное время и дату на своем компьютере.
- Вы установили приложение, которое отслеживает или блокирует установку файлов cookie. Вы должны отключить приложение при входе в систему или проконсультироваться с системным администратором.
Почему этому сайту требуются файлы cookie?
Этот сайт использует файлы cookie для повышения производительности, запоминая, что вы вошли в систему, когда переходите со страницы на страницу. Чтобы предоставить доступ без файлов cookie потребует, чтобы сайт создавал новый сеанс для каждой посещаемой страницы, что замедляет работу системы до неприемлемого уровня.
Что сохраняется в файле cookie?
Этот сайт не хранит ничего, кроме автоматически сгенерированного идентификатора сеанса в cookie; никакая другая информация не фиксируется.
Как правило, в файле cookie может храниться только информация, которую вы предоставляете, или выбор, который вы делаете при посещении веб-сайта. Например, сайт не может определить ваше имя электронной почты, пока вы не введете его. Разрешение веб-сайту создавать файлы cookie не дает этому или любому другому сайту доступа к остальной части вашего компьютера, и только сайт, который создал файл cookie, может его прочитать.
границ | Направлять или прислушиваться? За пределами селективного ингибирования действий: обзор
Импульсная активация и выборочное подавление действий во время конфликта
«Посмотри, прежде чем прыгнуть» и «поспешность тратит впустую» — это всего лишь два примера повседневных выражений, если не сказать клише, которые указывают на неустойчивый баланс между импульсивной реакцией, с одной стороны, и тщательным взвешиванием вариантов реакции перед тем, как действовать. Потребность в поведенческом сдерживании во время принятия решений особенно актуальна, когда вы сталкиваетесь с нерелевантными атрибутами или изменениями в окружающей среде, которые активируют тенденции непреднамеренной реакции, которые противоречат желаемому надлежащему поведению.В этом обзоре сначала представлена теоретическая основа , модель активации-подавления, которая описывает влияние обработки противоречивой информации на поведение. Важно отметить, что модель активации-подавления генерирует два конкретных индивидуальных параметра, которые представляют временные аспекты (1) предрасположенности к быстрым импульсным реакциям и (2) мастерства избирательного тормозящего контроля над этими нежелательными действиями для облегчения выбора подходящих отклик.Эта полезная диссоциация проиллюстрирована обзором поведенческих исследований, которые помогли определить экспериментальные переменные (например, вероятность конфликта и инструкции по выполнению задач), а также различия между группами людей (например, возраст и клинические диагнозы, такие как синдром дефицита внимания / гиперактивности [AD / HD] и болезнь Паркинсона), которые влияют на первоначальную активацию и избирательное подавление нежелательных тенденций к действию. Наконец, мы представляем обзор недавних исследований изображений мозга, в которых основное внимание уделяется основным нейронным механизмам.Как станет ясно, активация и эффективное избирательное подавление нежелательных действий выражается подпороговой мышечной активностью, которую можно измерить с помощью электромиографии (ЭМГ), записанной с руки с неправильной реакцией. Применение методов визуализации мозга продвинуло наше понимание паттернов корковой активации, структурных связей и подкорковых вкладов, которые связаны с произвольным выбором действий перед лицом конфликтующих ответных импульсов.
Парадигмы, порождающие конфликт
За прошедшие годы было разработано несколько парадигм времени реакции (RT) для изучения когнитивной обработки в конфликтных ситуациях, в которых одновременно активны конкурирующие тенденции реакции.Широко используемыми вариантами таких парадигм конфликта являются задача Струпа (Stroop, 1935) и задача фланкера Эриксена (Eriksen and Eriksen, 1974), которые имеют общую архитектуру когнитивной обработки, двухмаршрутную модель (Kornblum et al. , 1990; Корнблюм, 1994). Хотя эти разные задачи явно вызывают помехи, вызванные конфликтом ответов, источник, вызывающий помехи, может варьироваться в зависимости от конфликтных задач. Например, вмешательство Струпа включает ряд потенциальных источников отклонений, таких как конфликт ответов, конфликт восприятия (как в задаче Фланкера) и семантическое вмешательство.С другой стороны, задача Саймона (Simon, 1967, 1990) вызывает конфликт ответов и по своей сути избегает вмешательства, связанного с перцептивным или семантическим конфликтом. Задача Саймона (Simon, 1967, 1990), в частности, обеспечивает контекст, в котором нерелевантная информация стимула может вызвать сильный ответный импульс, который мешает целенаправленному действию (см. Рисунок 1). Задача обычно требует быстрого нажатия кнопки для релевантного для цели аспекта стимула, встроенного в нерелевантное для цели измерение стимула. Например, участники могут быть проинструктированы дать различительный ответ в соответствии с цветом стимула; нажать левую кнопку ответа, когда кружок синий, и нажать правую кнопку, чтобы зеленый кружок.Примечательно, что цветные круги представлены слева или справа от точки фиксации.
Рисунок 1. Задача Саймона . Участники нажимают левую кнопку на синий кружок и правую кнопку на зеленый кружок (пунктирная линия). Ответы также определяются несущественным размером стимула, положением круга, как показано сплошной линией. Для совместимых испытаний и релевантные (цвет), и нерелевантные (местоположение) размеры стимула активируют правильное действие. В несовместимых испытаниях нерелевантное измерение активирует тенденцию неправильного ответа, которая мешает выбору правильного ответа.
Согласно двухмаршрутным моделям обработки информации, пространственное расположение стимула, несмотря на то, что оно не имеет значения, автоматически и быстро активирует пространственно соответствующий ответ через прямой путь обработки (Kornblum et al., 1990; de Jong et al., 1994 ; Eimer et al., 1995; Ridderinkhof, 2002a; Ridderinkhof et al., 2004c). Напротив, соответствующая функция стимула включает в себя преднамеренный маршрут обработки, который использует более медленную управляемую трансляцию соответствующих характеристик стимула в правильный ответ в соответствии с инструкциями задачи.В испытаниях , совместимых с , прямой маршрут и маршрут преднамеренной обработки сходятся при активации одного и того же ответа и, таким образом, способствуют как RT, так и точности. Напротив, в несовместимых испытаниях два ответа, то есть один, активированный автоматической обработкой пространственного положения круга, и тот, который активирован в соответствии с преднамеренной обработкой цвета круга, несовместимы, тем самым замедляя RT и увеличивая частота ошибок. Среднее значение совместимости или эффект интерференции взяты для отражения дополнительных требований и времени, необходимых для преодоления помех, вызванных активацией неправильного ответа, полученной в несовместимых испытаниях, которые отсутствуют в совместимых испытаниях из-за упрощения обработки прямого маршрута (Ridderinkhof et al. al., 2004c). Однако, как станет ясно в следующем разделе, важная информация о временных аспектах обработки информации в конфликтных ситуациях теряется, если поведенческий анализ ограничивается средним эффектом помех.
Модель активации-подавления
Интересно, что во многих исследованиях Саймона, в которых сравнивали быстрые и медленные ответы, сообщалось об уменьшении эффекта Саймона, если ЛТ относительно длительная. Эта существенная временная динамика выявляется, если эффект Саймона вычисляется как функция времени отклика, но ее легко упустить, если общий средний эффект Саймона принять в качестве зависимой меры контроля помех. Модель активации-подавления (см. Рисунок 2), недавнее расширение архитектуры двойного маршрута, и связанная с ней аналитическая техника были разработаны для включения временной динамики, которая лежит в основе выражения импульсных ошибок, за которыми следует постепенное наращивание селективное подавление как акт когнитивного контроля (Ridderinkhof, 2002b; Ridderinkhof et al., 2004c). Основываясь на этих временных аспектах, модель предсказывает, что более быстрые реакции на конфликтные испытания должны быть более уязвимы для импульсивных действий, которые улавливаются нерелевантным параметром стимула.И наоборот, модель утверждает, что более медленные реакции на несовместимые испытания с меньшей вероятностью будут подвергнуты негативному влиянию неправильных импульсов действия, потому что избирательное подавление успело накопиться, чтобы противодействовать этим непроизвольным импульсам. Учитывая, что механизму подавления требуется время, чтобы стать эффективным, более медленные ответы больше выигрывают от эффекта избирательного подавления, чем более быстрые ответы. Следовательно, медленные ответы показывают относительно менее выраженный эффект интерференции. Например, в задаче фланкера Эриксена эффект интерференции увеличивается с RT, но в меньшей степени для более медленных RT-сегментов по сравнению с более быстрыми сегментами (Wylie et al., 2007, 2009а, б). В задаче Саймона эффект интерференции уменьшается в абсолютном выражении и со временем может даже обратить вспять (то есть опуститься ниже 0). Здесь самый медленный RT-сегмент связан с наименьшим по абсолютной величине эффектом Саймона.
Рисунок 2. Модель активации-подавления . Соответствующее измерение стимула (синий цвет) обрабатывается медленным преднамеренным маршрутом (представлен синим), в то время как нерелевантное измерение местоположения (правое местоположение активируется правой рукой) обрабатывается быстрым прямым маршрутом (красным).Селективное подавление активации на основе местоположения модулем запрета (показано фиолетовым цветом) требует времени для нарастания и облегчает выбор и выполнение правильного ответа левой руки.
Таким образом, модель активации-подавления уточняет двухмаршрутные модели эффектов помех путем включения конкретных гипотез о временной динамике активации неправильного ответа с последующим нисходящим подавлением нежелательных импульсных действий. Как показано ниже, временные характеристики этих диссоциируемых процессов маскируются с использованием общих средних эффектов интерференции, но выставляются с использованием распределительного анализа RT быстрых ошибок и эффектов интерференции соответственно.Этот анализ эмпирически показывает, что несовместимые испытания дают ранний импульс автоматического ответа, который отличается от более позднего контролируемого механизма подавления ответа сверху вниз.
Функции условной точности обнаруживают активацию импульсного отклика
Согласно модели активации-подавления, склонность к импульсивной реакции выявляется соотношением между быстрыми ошибками и скоростью реакции. Более сильная начальная импульсивность в несовместимых испытаниях выражается увеличением доли быстрых ошибок, поскольку меньше времени доступно для наращивания подавления, чтобы противостоять этой неправильной активации (Kornblum et al., 1990). Таким образом, построение графиков точности для несовместимых испытаний в зависимости от RT с использованием функции условной точности или CAF предоставляет средства для изучения силы автоматических ответов, которые фиксируются в конфликтных ситуациях, с более сильным захватом, связанным с более высокой частотой ошибки быстрого реагирования.
Примечательно, что мощность автоматического захвата ответа чувствительна к различным экспериментальным факторам, которые напрямую влияют на обработку конфликтов. Wylie et al.(2009b) использовали парадигму фланкера Эриксена, которая требовала, чтобы участники отвечали на стимул центральной стрелки, игнорируя при этом отвлекающие стрелы с фланга. Эти фланговые стрелки сигнализировали либо об одном и том же (то есть, совместимы → → → →), либо сигнализировали о противоположном ответе, что и целевая стрелка (т.Е. несовместимы → → → → Ответы обычно замедляются и менее точны, когда боковые стрелки указывают в направлении, противоположном направлению центральной стрелки, что вызывает конфликт. Участники выполняли задание Фланкера в соответствии с инструкциями, в которых подчеркивалась скорость или точность ответов.Распределительный анализ был использован для исследования временной динамики активации прямого ответа в конфликтных испытаниях, в которых мишень и фланкеры сигнализируют о противоположных ответах. Согласно гипотезе активации-подавления, доля быстрых ошибок отражает силу захвата начального ответа несовместимыми фланкерами, количественно определяемую наклоном первого сегмента CAF, соединяющего первые две точки (см. Рисунок 3). Более крутые наклоны CAF отражают более высокую долю быстрых ошибок, что свидетельствует о более сильной начальной активации неправильного ответа (Ridderinkhof, 2002b; Wylie et al., 2009b). Как видно на рисунке 3, ответы на совместимые испытания связаны с почти идеальной точностью. Напротив, несовместимые испытания фланкера дали значительно больше ошибок (то есть более крутой положительный наклон) в быстрой пропорции распределения RT. Интересно, что влияние несовместимости фланкеров на совершение импульсивных ошибок было изменено инструкциями по заданию. Акцент на важности скорости отклика значительно увеличивает количество ошибок при конфликтных испытаниях по сравнению с условием инструкции, которое подчеркивает точность.Это особенно верно в отношении быстрой доли ответов на несовместимые испытания (Band et al., 2003; Wylie et al., 2009b).
Рисунок 3. Инструкции задачи влияют на быстрые ошибки . Функции условной точности иллюстрируют повышенную тенденцию к совершению быстрых ошибок в несовместимых фланкерах (черные кружки) по сравнению с испытаниями совместимых фланкеров (белые кружки). Доля быстрых ошибок при конфликтных испытаниях увеличивается при использовании инструкций, в которых особое внимание уделяется скорости (A) по сравнению с точностью ответа (B) .Рисунок изменен после Wylie et al. (2009b).
Исследование точности скорости, проведенное Wylie et al. (2009b) показали, что стратегии реагирования влияют на предрасположенность к совершению быстрых импульсивных ошибок в конфликтных ситуациях. В дополнение к этим макрорегулировкам, которые включают долгосрочные модификации стратегии скорости и точности, CAF также выявляли микрокоррекции на уровне испытаний. Эти корректировки между испытаниями в контроле помех в испытании N вызваны несовместимостью в испытании N-1.Риддеринкхоф (2002b) применил вариант задачи Саймона к выборке здоровых участников и сосредоточил внимание на показателях точности испытаний, которым предшествовал правильный ответ или ошибка ответа. Корректировки между испытаниями свидетельствовали о повышении точности быстрых ответов от уровня вероятности при испытаниях после исправления до примерно 75% в испытаниях, последовавших за ошибкой. Это повышение точности испытаний после ошибки по сравнению с испытаниями после исправления может быть связано с контролируемым сверху вниз изменением компромисса между скоростью и точностью из-за замедления после ошибки.Другой пример межиспытательного контроля представлен Stins et al. (2007), которые также построили график зависимости точности от скорости реакции. Они отметили, что точность быстрых ответов на несовместимые испытания фланкера, которым предшествовали совместимые испытания, составляла всего 26%, что значительно ниже уровня вероятности. Напротив, точность быстрых несовместимых испытаний после несовместимых испытаний увеличилась до 50%. Wylie et al. (2010) подтвердили, что такая адаптация к конфликту между испытаниями сохраняется у людей, у которых диагностирована болезнь Паркинсона.На рисунке 4 показано, что здоровые участники, а также пациенты с болезнью Паркинсона, выполняющие конфликтную задачу Саймона, по существу, демонстрируют сопоставимую картину снижения активации прямого ответа в несовместимых испытаниях после несовместимого испытания (то есть после конфликтной ситуации, рисунок 4B) по сравнению с несовместимыми испытаниями, предшествовавшими. с помощью совместимого испытания (рис. 4A).
Рисунок 4. Влияние предыдущей попытки на быстрые ошибки . Функции условной точности для несовместимых испытаний, которым предшествовали совместимые испытания (A) или несовместимые испытания (B) для лиц с диагнозом болезни Паркинсона (черные кружки) и здоровых людей (белые кружки).Для обеих групп быстрые ответы на несовместимые испытания связаны с повышенным уровнем ошибок, особенно в испытаниях, следующих за совместимыми испытаниями. Обе группы показали эти корректировки между испытаниями. Рисунок изменен после Wylie et al. (2010).
Это же клиническое исследование также выявило индивидуальные различия в предрасположенности к совершению быстрых импульсивных ошибок в группе пациентов с болезнью Паркинсона (Wylie et al., 2010). Сорок пять пациентов с легкими или умеренными двигательными симптомами выполнили задание Саймона и были разделены на три подгруппы, которые отражали относительно менее тяжелые, умеренно тяжелые и наиболее тяжелые двигательные симптомы в соответствии с клинической оценочной шкалой.CAF были рассчитаны для изучения импульсных ошибок в несовместимых испытаниях. Групповой анализ показал, что пациенты с наиболее тяжелыми двигательными симптомами совершали значительно более высокую долю быстрых импульсивных ошибок по сравнению с двумя подгруппами с менее тяжелыми двигательными симптомами. Таким образом, активация нежелательных ответных импульсов, измеренная с помощью CAF в задаче Саймона, чувствительна к индивидуальным, а также групповым различиям в восприимчивости к выбору импульсивного действия (Wylie et al., 2010).
Вышеупомянутые исследования иллюстрируют полезность распределительного анализа для выявления модели корректировок в рамках и между испытаниями, которые влияют на подверженность совершению быстрых импульсивных ошибок, вызванных нерелевантной информацией.Обратите внимание, что анализ общих показателей точности не показывает эти временные эффекты на поведение. В следующем разделе представлен обзор исследований, в которых использовался распределительный анализ для количественной оценки временных аспектов избирательного подавления для противодействия активации нежелательных тенденций в ответах в попытке разрешить конфликт ответов.
Дельта-графики показывают динамику ингибирования избирательного действия
График дельты — это графическое представление, которое отображает временную динамику разницы RT между двумя экспериментальными условиями (значение дельта ) в зависимости от скорости реакции (см. Рисунок 5A; (de Jong et al., 1994; Риддеринхоф, 2002а, б). Возьмем два гипотетических экспериментальных условия, X и Y, где одно условие связано с более медленными ответами, чем другое. Типичная картина состоит в том, что пропорциональная разница в RT между двумя состояниями одинакова для сегментов RT (см. Luce, 1986). Следовательно, абсолютная разница RT между условиями X и Y увеличивается от быстрых сегментов к более медленным, а значения наклона линий, соединяющих значения дельты, являются положительными (см. Ridderinkhof et al., 2005; Wagenmakers et al., 2005; Speckman et al., 2008). Если два распределения RT принадлежат к одному семейству, график дельты должен быть линейным. Напротив, конфликтные парадигмы, такие как задача фланкера Эриксена и задача Саймона, обычно приводят к другому паттерну дельта-сюжета. Здесь дельта-наклоны в более медленных сегментах RT имеют тенденцию выравниваться или даже становиться отрицательными, указывая на то, что различия между задержками ответа в условиях X и Y уменьшаются, а не увеличиваются в зависимости от RT.
Рисунок 5.График дельты для RT. (A) График Дельта, иллюстрирующий нарушение избирательного подавления у пациентов с диагнозом болезни Паркинсона (черный) по сравнению со здоровым контролем соответствующего возраста (белый). (B) Дельта-график, иллюстрирующий нарушенное селективное подавление у пациентов с БП от легкой до умеренной, ассоциированное с относительно более тяжелыми клиническими симптомами по сравнению с пациентами с менее тяжелыми симптомами. Рисунок изменен после Wylie et al. (2010).
Гипотеза активации-подавления постулирует, что это выравнивание указывает на избирательное подавление с помощью механизма контроля сверху вниз.Это избирательное подавление действует для устранения помех ответа путем противодействия первоначальной (неправильной) активации ответа, которая активируется прямым маршрутом обработки. В отличие от быстрого включения механизма захвата ответа, нисходящее подавление требует времени для накопления и, следовательно, наиболее эффективно для относительно медленных ответов (Burle et al., 2002; Ridderinkhof, 2002a; Ridderinkhof et al. ., 2004c; Forstmann et al., 2008a, b; Wylie et al., 2010). Например, чем быстрее реагирует человек, тем меньше вероятность того, что подавление достигнет уровня, достаточного для противодействия захвату ответа.Скорее, более медленные ответы с большей вероятностью выиграют от наращивания подавления для устранения помех. Следовательно, правильные медленные ответы на совместимые стимулы будут в меньшей степени обеспечены захватом реакции, определяемой положением, в то время как правильные медленные ответы на несовместимые стимулы будут меньше задерживаться. Таким образом, учитывая эту динамику в ходе испытания, эффекты интерференции уменьшаются за счет избирательного торможения ответа больше при медленных, чем при быстрых ответах. Следовательно, дельта-графики Саймона должны выявить модель уменьшения помех в более медленных сегментах распределения RT по мере того, как механизм подавления становится более задействованным (de Jong et al., 1994; Риддеринхоф, 2002а, б).
Учитывая, что эффективное избирательное ингибирование приводит к более выраженному снижению эффектов помех для медленных ответов, как утверждалось выше, тогда ослабление эффектов помех (т. Е. Выравнивание наклона дельта-графика) должно быть более выраженным в экспериментальных условиях. которые требуют избирательного подавления (Burle et al., 2002; Ridderinkhof, 2002b; Wijnen, Ridderinkhof, 2007; Wylie et al., 2009b). Более того, значение наклона, которое количественно определяет уменьшение помех на самом медленном участке распределения RT, служит чувствительным показателем эффективности ингибирования избирательного ответа (Burle et al., 2002; Риддеринхоф, 2002b; Ridderinkhof et al., 2004c, 2005). На основе предположений о временной динамике онлайн-контроля, полученных из модели активации-подавления, мы берем значение наклона самого медленного сегмента дельта-графика, чтобы лучше всего отразить мастерство выборочного подавления. Это не означает, что эффекты избирательного подавления могут не проявляться в более ранних сегментах RT, но это зависит от нескольких факторов, таких как сила захвата начального ответа, количество сегментов RT и сила механизма подавления.
Во-первых, мы сосредотачиваемся на исследованиях, которые устанавливают основную обоснованность интерпретации этих дельта-паттернов как отражающих избирательное подавление, а затем охватываем исследования, в которых в качестве инструмента зондирования использовались измерения дельта-графика. Несколько поведенческих исследований предоставили доказательство принципа того, что значение дельта-наклона на самых медленных участках дельта-графика изменяется в зависимости от экспериментальных манипуляций с тормозными требованиями. Увеличение относительной вероятности несовместимых испытаний обычно снижает общий средний эффект Саймона (Stürmer et al., 2002) и дает более сильное избирательное подавление активации, обусловленной местоположением, для более медленных ответов, что отражается более крутым отрицательным наклоном дельта-графика по мере замедления RT (Ridderinkhof, 2002b). Точно так же резкий отрицательный наклон дельты происходит намного раньше в распределении RT в исследованиях, которые следуют за несовместимыми испытаниями, по сравнению с испытаниями, следующими за совместимыми испытаниями (Ridderinkhof, 2002b; Wylie et al., 2010). Убедительной иллюстрацией, подтверждающей связь между значениями дельта-наклона и ингибирующим контролем, является исследование, сравнивающее эффекты Фланкера у детей с диагнозом AD / HD и соответствующей контрольной группы (Ridderinkhof et al., 2005). Хотя общие групповые различия в средних эффектах фланкера были незначительными, анализ дельта-графика выявил образец менее эффективного контроля вмешательства среди детей с AD / HD. Более того, среди детей с AD / HD наклон дельта-кривой был более отрицательным после введения метилфенидата, что свидетельствует об улучшающем эффекте в отношении дефицита ингибирования ответа. Эти данные подтверждают современные теории, которые подчеркивают дефицит ингибирования ответа как фундаментальное нейрокогнитивное нарушение при AD / HD (Nigg, 2001).
Вышеупомянутые исследования подтвердили представление о том, что вариации во временной динамике эффектов интерференции отражают требования к избирательному подавлению, которые чувствительны к экспериментальным манипуляциям, а также групповые различия в навыках подавления. Модель активации-подавления вдохновила на несколько экспериментов, в которых использовалась техника дельта-графика для дальнейшего изучения вариаций избирательного подавления. Например, Burle et al. (2005) исследовали ход избирательного подавления путем систематического изменения временного перекрытия между началом релевантных и нерелевантных размеров стимула.Они выявили явное изменение интерференционного эффекта (т.е. отрицательные значения наклона), если нерелевантная информация была представлена раньше соответствующей информации; длинные RT были связаны с негативным эффектом помех, что соответствовало более эффективному подавлению. Кроме того, манипулирование пространственной конфигурацией стимулов в задаче Саймона (например, вертикальное смещение по сравнению с горизонтальным) дает отрицательный график дельта-графика для смещенных по горизонтали стимулов, но положительный наклон для смещенных по вертикали стимулов (Wiegand and Wascher, 2005, с. 2007).Это указывает на более сильную потребность в избирательном подавлении, когда стимулы представлены в левом или правом поле зрения, которое непосредственно соответствует местоположению руки, требующей ответа. Более того, по сравнению с состоянием покоя, физические упражнения снижают эффективность избирательного подавления (Davranche and McMorris, 2009). Наконец, избирательное подавление, которое обнаруживается при отрицательном наклоне дельты, не ограничивается действиями рук, поскольку аналогичная картина была получена для ответов стоп (Davranche et al., 2009) и движения глаз (Wijnen, Ridderinkhof, 2007).
Анализ дельта-графикане только чувствителен к экспериментальным факторам, но также обеспечивает чувствительный количественный показатель для изучения индивидуальных различий в умении подавлять помехи, возникающие в результате активации противоречивых ответов. В своем исследовании развития участников в возрасте от 19 до 82 лет Juncos-Rabadán et al. (2008) применили технику дельта-графика к данным, полученным с помощью варианта задачи Саймона.Они заметили, что для участников в возрасте от 19 до 26 лет величина эффекта интерференции Саймона уменьшалась с увеличением скорости реакции (т. Е. Показывала отрицательный наклон дельты). Однако интерференция увеличивалась в зависимости от RT среди людей в возрасте от 70 до 82 лет. Этот паттерн развития подтверждает вывод о том, что избирательное подавление снижается с возрастом. Ориентируясь на детей, Bub et al. (2006) представили стандартное задание Струпа (Stroop, 1935) группе детей от 7 до 11 лет.Помехи вызывались тем, что дети называли цвет шрифта (не цветного) слова, сопротивляясь доминантной тенденции читать слово вслух. Дети младшего возраста показали повышенное среднее вмешательство в конфликтных испытаниях, как с точки зрения увеличения количества ошибок, так и с точки зрения замедления RT. Однако построение графика эффектов интерференции Струпа как функции скорости реакции выявило уменьшение эффекта интерференции для более медленных ответов, которое было, по крайней мере, столь же выраженным для детей младшего возраста, как и для детей старшего возраста (Bub et al., 2006). Взятые вместе, эти исследования развития показывают, что способность избирательного подавления проявляется в первые годы развития, но может снижаться с возрастом. Кроме того, несколько клинических исследований, в которых использовалась техника дельта-графика, указали на повышенную сложность устранения помех в нескольких популяциях, таких как пациенты, у которых диагностированы легкие когнитивные нарушения (Wylie et al., 2007) и болезнь Паркинсона (см. Рисунки 5A, B). ; Wylie et al., 2009a, b, 2010).
Альтернативные счета
Поведенческие исследования, описанные выше, иллюстрируют эффективность распределительного анализа ошибок ответа и скорости ответа для количественной оценки временных аспектов и разделения активации неправильных ответов и их последующего избирательного подавления. Модель активации-подавления обеспечивает мощную основу для интерпретации текущих результатов; паттерны, полученные в результате распределительного анализа, точно соответствуют предсказаниям модели, и результаты указывают на предполагаемые вариации тормозящего контроля в зависимости от экспериментальных факторов.Тем не менее, мы признаем, что учетные записи, отличные от модели активации-подавления, могут потенциально объяснить уменьшение воздействия помех со временем. Например, нивелирование эффектов интерференции к медленному концу распределения RT может быть результатом процесса пассивного затухания начальной активации ответа прямым путем вместо активации механизма подавления сверху вниз (Hommel, 1994). Хотя пассивный распад может потенциально привести к ослаблению интерференционных эффектов, простой распад вряд ли может объяснить обращение эффекта Саймона.Такие отрицательные эффекты интерференции Саймона очевидны на графике дельты для группы здоровых участников контрольной группы (см. Рисунок 5A), а также для контрольной группы и пациентов с болезнью Паркинсона при построении значений дельты Саймона для испытаний, которым предшествовали несовместимые испытания (например, Wylie et al. др., 2010). Эффект интерференции ниже 0 потребует активного процесса подавления активации неправильного ответа во время несовместимых испытаний, что приведет к более быстрому выбору ответа в этих испытаниях. Точно так же архитектуры вычислительного моделирования, которые не принимают во внимание активные блоки подавления, оказались не очень успешными в описании эффектов негативных помех (например,г., Давелаар, 2008).
Поддержка активного нисходящего подавления для разрешения конфликта обеспечивается психофизиологическими экспериментами, сосредоточенными на нейрокогнитивных механизмах, лежащих в основе выражения и подавления импульсивных действий. В следующих разделах представлен выборочный обзор исследований, в которых использовались индивидуальные различия в параметрах распределения RT, чтобы исследовать эффективность и временную динамику селективного ингибирования ответа и направлять подробный анализ данных нейровизуализации.
Ошибки ЭМГ представляют обнаруженную и исправленную импульсную активацию
Понятие активации неправильного ответа относится к скрытому процессу, поведение которого не наблюдается напрямую. Электрофизиологические измерения являются полезным инструментом для выявления таких скрытых процессов. В этом отношении оказалось полезным регистрация электромиографической активности мышц, участвующих в выполнении ответа (Coles et al., 1985; Smid et al., 1990; Burle et al., 2002). По сравнению с другими потенциальными мерами активации ответа, такими как электроэнцефалография (ЭЭГ), ЭМГ дает несколько основных преимуществ.Во-первых, ЭМГ-активность может быть однозначно связана с двигательными реакциями, тогда как из-за объемной проводимости сложнее сопоставить измерения ЭЭГ непосредственно с двигательными реакциями. Во-вторых, благодаря отличному соотношению сигнал / шум, ЭМГ-активность может быть обнаружена на экспериментальной основе, что позволяет избежать побочных эффектов усреднения (см. Burle et al., 2008; рисунок 6 для примера).
Рисунок 6. Частичные ошибки ЭМГ. (A) Электромиограмма (ЭМГ) мышц, контролирующих неправильную (верхняя кривая) и правильную реакцию (нижняя кривая).Вертикальная пунктирная линия показывает реакцию механического нажатия кнопки. Правильному явному ответу предшествовала частичная ЭМГ-активность в мышце, которая контролирует неправильный ответ, который слишком слаб, чтобы вызвать явную ошибку. (B) Быстрые ответы на несовместимые испытания приводят к высокому проценту частичных ошибок ЭМГ, вызванных стимулом, неправильной руки до того, как будет произведено правильное нажатие кнопки. Повторно проанализированные данные, опубликованные Burle et al. (2002).
Активация неправильных действий: частичные ошибки Emg
В контексте конфликтных задач записи ЭМГ показали, что в части испытаний, в которых была получена правильная реакция, фазовая активность ЭМГ имела место как в мышцах-агонистах правильной, так и в неправильной реакции (Coles et al., 1985; Эриксен и др., 1985). После этих основополагающих работ некорректная ЭМГ была более подробно изучена Smid et al. (1990), которые отделили испытания, в которых неправильная ЭМГ произошла за до с правильным ответом, от испытаний, в которых неправильная ЭМГ произошла на после (см. Рисунок 6A). Они сообщили, что только первая категория испытаний способствовала эффектам конфликта, что делает эту категорию особенно интересной, тогда как вторая категория, вероятно, отражает простой моторный шум.Последующие исследования, хотя и немногочисленные, в значительной степени подтвердили особый интерес таких исследований с «частичной ошибкой». В таблице 1 представлен процент частичных ошибок в совместимых и несовместимых испытаниях, наблюдаемых в различных задачах и исследованиях. Хотя абсолютный процент может варьироваться от исследования к исследованию, ясно, что процент частичных ошибок ЭМГ всегда больше в несовместимых исследованиях по сравнению с совместимыми исследованиями. Такое увеличение активации неправильного ответа в несовместимых испытаниях напрямую подтверждает ключевое предположение модели двойного маршрута (Kornblum et al., 1990), а именно, что нерелевантный аспект (позиция, фланкеры и т. Д.) Более или менее автоматически активирует реакцию, с которой он связан, либо инструкцией (например, в задаче Эриксена), либо силой привычки (например, в задачах Саймона и Фиттса).
Таблица 1 Процент частичных ошибок ЭМГ для совместимых и несовместимых исследований, описанных в литературе.
Дополнительные аргументы, подтверждающие идею о том, что эти неправильные реакции активации являются истинными частичными ошибками, исходят из ЭЭГ и анализа последовательных эффектов.Во-первых, за неправильной ЭМГ, происходящей до ответа (то есть частичными ошибками), следует небольшая, но надежная отрицательная ошибка (Scheffers et al., 1996; Vidal et al., 2000; Masaki et al., 2007; Burle et al., 2008; Roger et al., 2010), тогда как неправильная ЭМГ, возникающая после правильного ответа, — нет (Allain et al., 2004). Кроме того, недавно мы показали, что, как и при явных ошибках, за частичными ошибками следует замедление реакции, выраженное как удлинение RT после проб, содержащих частичную ошибку (хотя это замедление после ошибки намного меньше, чем после явной ошибки; Allain et al. ., 2009).
Помимо этого довольно «статического» представления активации неправильного ответа, CAF получает более динамическое представление, которое отображает процент правильных ответов как функцию задержки ответа. Вместо того, чтобы принимать во внимание только явное поведение (то есть RT), можно построить график частоты активации неправильного ответа (показатель ЭМГ) как функцию задержки активации. Пример такого анализа в задаче Саймона представлен на рисунке 6B. Что касается «традиционных» CAF, кажется, что относительно медленная активация ответа в основном правильная, с асимптотой около 5% ошибок, но эта активация с быстрой реакцией намного менее точна.Интересно, что CAF, основанные на частичных ошибках, показывают, что быстрые активации неправильных ответов явно выше уровня шанса в несовместимых испытаниях (70% частичных ошибок ЭМГ), тогда как классические CAF RT часто указывают на точность уровня шанса. Такой высокий процент активации неправильных ответов исключает возможность того, что частичные ошибки просто отражают предположения, поскольку предположения должны давать показатели точности примерно на уровне вероятности. Напротив, такая картина ясно указывает на то, что эти неправильные ЭМГ в основном управляются стимулом и, следовательно, отражают активацию ответа несущественным размером отображения стимуляции.
Выборочное подавление неверно активированных ответов ЭМГ
Поскольку частичные ошибки ЭМГ действительно отражают активацию неправильного ответа, вызванную стимулом, как утверждалось выше, они дают возможность напрямую проверить гипотезу подавления ответа. Действительно, в испытаниях с частичной ошибкой ЭМГ неправильный ответ был в значительной степени активирован (поскольку он достиг поздних стадий процесса реакции), но, тем не менее, был надлежащим образом подавлен, поскольку, наконец, был выдан правильный ответ.Согласно модели активации-подавления (Ridderinkhof, 2002a), следует, таким образом, прогнозировать более крутые отрицательные дельта-графики для испытаний, содержащих частичные ошибки ЭМГ. Это предсказание было проверено напрямую (Burle et al., 2002), и результаты представлены на рисунке 7. Как можно видеть, когда учитываются все испытания, которые объединены по испытаниям с частичной ЭМГ и испытаниям без частичной ЭМГ, дельта — наклон графика отрицательный (черные кружки), как обычно сообщается в литературе. Интересно, что если исключить испытания с частичной активацией ЭМГ неправильного ответа, последний наклон графика дельта будет гораздо менее отрицательным (белые кружки).Эти данные подтверждают идею о том, что уменьшение интерференционного эффекта, отраженного наклоном дельты, связано с обнаружением и подавлением неправильных ответов, которые активируются до уровня неправильных мышц.
Рис. 7. Дельта-графики RT, включая и исключая испытания частичной ошибки . Дельта-графики RT для испытаний с правильной реакцией на нажатие кнопки. Включение испытаний с частичными ошибками ЭМГ дает более крутое значение отрицательного наклона (черные кружки) по сравнению с исключением испытаний с ошибками ЭМГ (белые кружки).Повторно проанализированные данные, опубликованные Burle et al. (2002).
В целом, анализ паттернов ЭМГ предоставил прямые доказательства подпороговой активации импульсивных действий вплоть до уровня мышц, контролирующих двигательную реакцию, и ее последующее избирательное подавление. В следующем разделе представлен обзор исследований функциональной и структурной визуализации, в которых использовались параметры, сгенерированные моделью активации-подавления, в поисках областей мозга, связанных с активацией и избирательным подавлением.
Нейронные механизмы, лежащие в основе управления активацией и вмешательством
Несмотря на обилие литературы по конфликтным задачам, таким как задача Струпа и варианты фланкера Эриксена, нейровизуализационные исследования с использованием задачи Саймона все еще относительно редки. Паттерн активации, наиболее часто описываемый в конфликтных задачах, состоит из лобно-теменной и лобно-полосатой сети, включая медиальную лобную кору, латеральную префронтальную кору, заднюю теменную кору, а также дорсальное полосатое тело и субталамическое ядро (STN). (е.г., Pardo et al., 1990; Петерсон и др., 2002; Hazeltine et al., 2003; Шумахер и др., 2007; для метаанализа см. Nee et al., 2007; обзоры см. в Ridderinkhof et al., 2004b, 2010). Более конкретно, такие процессы, как мониторинг конфликта ответов и выбор ответа, как полагают, играют решающую роль в выполнении задачи и связаны с функционированием медиальной лобной коры головного мозга (Ridderinkhof et al., 2004a). Другие указали на важную роль боковой префронтальной коры в реализации контроля сверху вниз после возникновения конфликта ответов или подавления нежелательных тенденций в ответах (Kerns et al., 2004). Наконец, задняя теменная кора отвечает за зрительно-моторные преобразования посредством средней затылочной и нижней височной коры, важных для контроля внимания (Kastner and Ungerleider, 2000).
Центральный вопрос заключается в том, в какой степени эта общая сеть выявляет специфический или независимый от задачи выбор, контроль и подавление действий (см. Также Schumacher et al., 2003). ВНИМАНИЕ !!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!! Задача Струпа включает несколько предполагаемых процессов управления, включая мониторинг конфликта ответов, выбор между конкурирующими ответами и выборочное ингибирование ответа, но соответствующий контраст в этой задаче может также охватить другие процессы (например,g., конфликт на смысловом уровне). Недавний количественный метаанализ, проведенный Nee et al. (2007), которые включали данные фМРТ из нескольких заданий Струпа, выявили сильную левую латерализованную сеть, включающую левую среднюю лобную извилину, островок, а также левую заднюю теменную кору. В отличие от стимулов Струпа, целевые и фланкерные стимулы в парадигме фланкера Эриксена представлены в одном и том же измерении стимула, не требуя семантических процессов. Что касается выполнения задачи Фланкера, метаанализ показывает, в основном, правосторонние кластеры активации в средней лобной извилине и островке (Nee et al., 2007). Интересно, что эти паттерны в некоторой степени сопоставимы с активациями, обнаруженными с помощью задач совместимости «стимул-ответ», таких как задача Саймона (Peterson et al., 2002; Liu et al., 2004).
Подход на основе данных и фМРТ на основе ковариат
Неоднородность паттернов активации конфликтных задач, о которых говорилось выше, может быть обусловлена двумя основными источниками расхождений. Во-первых, в большинстве исследований не принимаются во внимание значительные различия в контроле за помехами у разных людей.Когда уровни активации объединяются по участникам, отклонения, связанные с индивидуальными различиями, могут скрывать обнаружение паттернов активации, которые возникают при сопоставлении несовместимых и совместимых типов испытаний. Второй источник расхождений, который мог способствовать несогласованности результатов в отчетах фМРТ, связан с расчетами, противопоставляющими активацию мозга, полученными в результате несовместимых испытаний и совместимых испытаний, то есть среднее влияние помех на активность мозга. Как указано в предыдущих разделах, общие средние эффекты помех маскируют жизненно важные динамические аспекты активации импульсного отклика, за которым следует избирательное подавление этой активации.Потенциально более эффективный подход состоит в том, чтобы связать активацию мозга с конкретными поведенческими параметрами, как указано в модели активации-подавления и как выявлено распределительным анализом. Недавние исследования нейровизуализации Forstmann et al. (2008a, b) приняли этот подход, сосредоточив внимание на индивидуальных различиях в управлении помехами, принимая во внимание временную динамику активации и последующее подавление активации неправильного ответа. Двадцать четыре участника выполнили вариант задания Саймона (см. Рисунок 1), в котором обозначенная реакция обозначена аспектом императивного сигнала (его цветом), но конкурирующие ответные импульсы были вызваны несущественным для задачи пространственным расположением стимул.В отдельном нейтральном блоке без пространственного вмешательства участники реагировали на цвет круга, представленного в центре экрана. В следующих разделах даются ответы на такие вопросы, как «изменяется ли активация определенных областей мозга совместно с силой первоначального захвата неправильным ответным импульсом?» и «существуют ли диссоциируемые области мозга, активация которых связана с навыком избирательного подавления, что подтверждается отрицательными наклонами дельты?»
Импульсные ошибки: активация в правом Pre-SMA
В соответствии с предсказаниями модели активации-подавления, быстрые ответы на конфликтных испытаниях были значительно более подвержены ошибкам, чем более медленные несовместимые ответы.Значение наклона ошибки, полученное из сегмента быстрого RT для несовместимых испытаний, использовалось для вывода о предрасположенности человека к совершению быстрых импульсивных ошибок (красный наклон показан на рисунке 8, верхняя панель). Лица, показывающие относительно более крутое значение крутизны положительной ошибки для быстрого сегмента RT, имели более сильную тенденцию к быстрым и непреднамеренным импульсным ответам, которые обусловлены нерелевантным измерением стимула. Анализ активации мозга сосредоточился на контрасте между несовместимыми и нейтральными испытаниями.Чтобы изучить нейронные субстраты выбора импульсивного действия, индивидуальные значения наклона, полученные из быстрого сегмента CAF для несовместимых ответов, были введены в качестве ковариант в регрессионный анализ фМРТ. Более крутые наклоны ошибок в положительную сторону были связаны с повышенной активацией в правой преддополнительной моторной области (пре-SMA, см. Рис. 8, средняя панель). Было обнаружено, что пре-SMA активен в правильных несовместимых испытаниях, которые связаны с повышенным уровнем ошибок (Forstmann et al., 2008b). Этот паттерн указывает на то, что люди, которые очень восприимчивы к быстрым импульсивным ошибкам, демонстрируют повышенную активность до СМА, что отражает повышенную потребность в выборе правильного ответа в конфликтных ситуациях. Примечательно, что связь между ошибками и процентным изменением сигнала, полученным из пре-SMA, была очевидна только для быстрого сегмента RT и отсутствовала для более медленных ответов, динамический паттерн, который соответствует принципам модели активации-подавления.
Рисунок 8.Значения наклона предсказывают активацию мозга. Ковариативный анализ с индивидуальными поведенческими параметрами от 24 участников. Верхняя строка отображает функцию средней условной точности (CAF) и средние отклонения дельты, разделенные на быстрые, средние и медленные сегменты RT. В среднем ряду слева показаны корреляции Пирсона между первым наклоном CAF для несовместимых испытаний и% изменения сигнала (ось x ), полученного из пре-SMA. В среднем ряду справа показаны корреляции Пирсона между последним наклоном дельты (ось y ) и% изменения сигнала (ось x ), полученными из правого IFC.Рисунок изменен после Forstmann et al. (2008b).
Выборочное подавление: активация справа IFC
Затем подход на основе ковариант фМРТ был использован для определения нейрокогнитивных коррелятов селективного ингибирования ответа для разрешения конфликта, возникающего из-за активации импульсов непроизвольного действия. С этой целью индивидуальное снижение эффекта Саймона было количественно определено как функция RT; значение дельта-наклона, полученное из медленного сегмента распределения RT (красный наклон, изображенный на рисунке 8, верхняя правая панель).Ввод индивидуальных значений дельта-наклона в регрессионный анализ фМРТ выявил значительную активацию в правой нижней лобной коре (IFC, BA 44), граничащей с правым передним островком (Forstmann et al., 2008b). Этот паттерн показывает, что люди, показывающие относительно отрицательные значения дельта-наклона, полученные из самого медленного сегмента распределения RT, проявляют повышенную активацию в правой IFC. Специфика учета временных аспектов контроля помех подчеркивается нулевыми результатами двух дополнительных анализов.Во-первых, два значения дельта-наклона, полученные из более быстрых сегментов RT, существенно не менялись с активацией мозга. Второй нулевой результат был получен, когда отдельные средние интерференционные эффекты (то есть общие средние эффекты Саймона) были введены как ковариаты в регрессионную модель фМРТ. Эти данные предоставляют прямые доказательства того, что активация правой IFC варьируется в зависимости от индивидуальной эффективности разрешения конфликта ответов, возникающего из-за склонности к непроизвольным действиям.
Структурные вклады в избирательное подавление
Обсуждаемые выше исследования фМРТ основывались на индивидуальных различиях в активации и избирательном подавлении неправильных ответов и определили участие пре-SMA и правильной IFC, соответственно.В этом разделе освещается исследование, в котором указана взаимосвязь между поведенческими параметрами, полученными из распределений RT, и структурной целостностью мозга. Специфические паттерны активации фМРТ в пре-SMA и правой IFC были воспроизведены и расширены во втором исследовании на основе ковариант с использованием модифицированной версии задачи Саймона (Forstmann et al., 2008a). Опять же, отдельные параметры распределения (то есть значение дельта-наклона сегмента медленного RT) предсказывали активацию в правом IFC, подтверждая близкое соответствие между навыком избирательного подавления и правой функцией IFC.В качестве нового подхода структурные данные о плотности когерентных трактов белого вещества были получены с использованием тензорной диффузионной визуализации (DTI). Зависимой мерой, представляющей интерес, была фракционная анизотропия (FA), отражающая степень анизотропии диффузии в вокселе, которая зависит от микроструктурных особенностей ткани, включая свойства волокна и когерентность тракта. Во-первых, индивидуальные параметры распределения RT были использованы для классификации подгрупп хороших и плохих ингибиторов на основе медианного разделения наклонов из самого медленного сегмента графика дельты.Данные о связности выявили более высокие значения FA в правой передней части нижнего лобно-затылочного пучка (FOF) и в предклинье у хороших и плохих исполнителей (см. Рисунок 9). Этот паттерн выявляет тесную связь между структурой мозга (значениями FA в передней части FOF) и способностью ингибировать избирательную реакцию. Этот паттерн различий связности в передней части FOF очень напоминал соответствующий паттерн для функциональной активации правой IFC.Наконец, наша третья гипотеза утверждает, что правильная активация IFC BOLD и правильные локальные структурные различия IFC должны положительно коррелировать. Эта гипотеза также была подтверждена имеющейся структурой данных (Рисунок 9). Эти данные отражают систематическую взаимосвязь индивидуальных различий в ингибировании избирательного ответа на поведенческом, функциональном и структурном уровнях, что подтверждается независимыми методами (Aron et al., 2007; Forstmann et al., 2008a, b; Neubert et al., 2010).
Рисунок 9.Связь между наклоном дельты, активацией rIFC и структурными мерами. (A) Осевой вид, показывающий нижний лобно-затылочный пучок (FOF, зеленый). Сравнение хороших и плохих ингибиторов показывает повышенную связность в переднем FOF (красный цвет) и усиленную ЖИРНУЮ активацию в правой IFC (синий). ( B , верхний график) Корреляция Пирсона между связностью в передней части FOF и значениями наклона, полученными из дельта-графика последнего сегмента RT. ( B , нижний график) Корреляция Пирсона между связностью в передней части FOF и процентным жирным шрифтом изменения сигнала, полученного из правого IFC.Рисунок изменен после Forstmann et al. (2008a).
Субталамическое ядро: стимуляция глубокого мозга
Согласно многим современным представлениям, реализация процессов выбора действия и торможения осуществляется корково-подкорковыми взаимодействиями. К этому моменту рассмотренные исследования указывают на ключевое участие корковой активности в пре-СМА и правой IFC в выборе действия и селективном ингибировании действия, соответственно. Обе эти области коры проецируются непосредственно на базальные ганглии, сеть подкорковых структур, чье участие в высвобождении или предотвращении движения было твердо установлено (см. Обзор Mink, 1996).Особый интерес в настоящем обзоре представляют так называемые гипер-прямые пути, соединяющие пре-SMA и правую IFC с STN, которые, как постулируется, играют важную роль в процессах управления действиями. В результате, STN может быть уникальным среди структур базальных ганглиев в своем участии как в быстром отборе действия, так и в процессах селективного подавления сверху вниз (Frank, 2006; van den Wildenberg et al., 2006).
Исследования пациентов с диагнозом болезни Паркинсона, которым хирургическим путем имплантированы электроды для глубокой стимуляции мозга (DBS) в STN, предлагают уникальную возможность изучить роль модуляции STN в процессах выбора и ингибирования действий.В недавнем исследовании мы использовали распределительный анализ эффекта Саймона, чтобы изучить роль стимуляции STN у пациентов с болезнью Паркинсона, принимающих лекарства, на силу захвата ответными импульсами и мастерство избирательного подавления (Wylie et al., 2010). Пациенты с болезнью Паркинсона выполняли задание Саймона в условиях, когда их STN стимулировался и не стимулировался. В то время как средние значения не выявили различий в эффектах помех, связанных со стимуляцией STN, распределительный анализ выявил важные эффекты на динамику захвата ответа и выборочного подавления.Когда STN не стимулировался, пациенты демонстрировали такую же частоту быстрых ошибок, что и здоровые люди из контрольной группы, что свидетельствует о нормальной предрасположенности к импульсивному поведению. Однако пациенты с болезнью Паркинсона были менее способны подавлять вмешательство в целенаправленное действие, вызванное активацией неверного импульса ответа (т. Е. Они показали меньшее снижение эффекта Саймона по мере замедления ЛТ), открытие, которое повторяет предыдущие результаты при лечении паркинсона. пациенты с заболеванием, которые не получали STN DBS (Wylie et al., 2010). Включение стимуляции STN оказало два значительных эффекта на производительность. Во-первых, пациенты реагировали более импульсивно, чем когда их стимуляция STN была отключена, а также по сравнению со здоровыми людьми из контрольной группы. То есть они показали заметный рост быстрых ошибок на конфликтных процессах. Во-вторых, в конфликтных испытаниях, на которые были даны правильные ответы, стимуляция STN улучшила способность пациентов подавлять помехи, вызванные активацией импульсивного действия.Таким образом, стимуляция STN как увеличивала выбор импульсивного действия, так и улучшала тормозящий контроль над конфликтом, вызванным тенденциями импульсивного действия, который не приводил к явным ошибкам реакции. Эти, казалось бы, парадоксальные эффекты можно понять в рамках модели активации-подавления, утверждая, что стимуляция STN влияет на два временных и нейронно диссоциируемых аспекта обработки конфликта: начальная фаза, связанная с восприимчивостью человека к захвату ответа неправильными импульсами ответа, и более поздняя фаза, связанная с вовлечение и наращивание нисходящего избирательного тормозящего контроля над конфликтующими ответами.Эти результаты хорошо согласуются с исследованиями на людях и животных, которые связали активность STN и ее манипуляции с изменениями как импульсивного поведения, так и подавления реакции в различных экспериментальных задачах (Eagle et al., 2008; Ballanger et al., 2009). Для будущих визуализационных исследований будет важно изучить потенциальную роль пре-SMA и правильных проекций IFC на STN как посредников в схемах выбора действия и ингибирования, соответственно.
Заключение
Этот выборочный обзор поведенческих и психофизиологических коррелятов эффективности решения конфликтных задач показывает, что распределительный анализ может изолировать жизненно важные процессы, которые участвуют в когнитивном контроле интерференционных эффектов, с большей точностью, чем это могут означать показатели эффективности.Достоинством модели активации-подавления является функциональная диссоциация между восприимчивостью к быстрым импульсивным действиям (захват реакции) и последующим когнитивным контролем, который используется для сдерживания активации нежелательных действий, чтобы облегчить выбор правильного действия (выборочное действие торможение). Первый процесс индексируется набором быстрых ошибок в несовместимых испытаниях (изображенных в CAF). Второй процесс отражается уменьшением интерференционного эффекта для более медленных ответов (изображено на дельта-графике).Важно отметить, что модель активации-подавления дает поведенческие параметры, которые чувствительны к этой временной динамике и, как таковые, являются полезным инструментом для изучения влияния экспериментальных факторов и индивидуальных различий в управлении действиями во время конфликта.
Анализ на основе моделей, основанный на индивидуальных различиях в улавливании и последующем подавлении реакции, выявил структурные, а также функциональные различия, связанные с конкретными областями мозга. Параметры, указывающие на захват ответа и избирательное торможение в задаче Саймона, использовались в нейрокогнитивных исследованиях, выделяя пре-SMA и правую IFC в качестве ключевых узлов для выбора действий.Прямые связи между пре-SMA и структурами базальных ганглиев (наиболее заметно переднее дорсальное полосатое тело и STN) служат для сдерживания выхода базальных ганглиев до тех пор, пока не будет завершен выбор целенаправленного действия. Посторонние, импульсивные аффордансы действия могут непреднамеренно захватить систему действия. Когда несколько альтернативных ассоциаций стимула и действия конкурируют за активацию, требования к управлению действиями являются самыми высокими, и выбор соответствующего действия вызывает более сильную активацию пре-SMA по сравнению с тем, когда захват ответа отсутствует.Пре-SMA может действовать как руководитель выбора действия, модулируя ворота выбора действия, через которые доступные аффордансы действия переводятся в фактические действия (Mars et al., 2009; Ridderinkhof et al., 2010). Правильная IFC задействуется, чтобы сигнализировать о необходимости реализации ингибирования избирательного ответа (Forstmann et al., 2008a, b, см. Также Aron et al., 2007; Verbruggen et al., 2010). В частности, индивидуальные различия в эффективности реализации ингибирующего контроля у людей последовательно связаны с функциональными и структурными различиями в правильном IFC.В свою очередь, базальные ганглии служат для сдерживания всех ответов до тех пор, пока последний зеленый сигнал не будет получен от вышестоящего (Frank, 2006; van den Wildenberg et al., 2006; Wylie et al., 2010). На более поздних стадиях обработки подавление нежелательных реакций может быть очевидным на уровне первичной моторной коры (van den Wildenberg et al., 2010) и даже проявляться в подавлении подпороговой активности ЭМГ в неправильно активированных ответных мышцах (Burle et al., 2002).
Заявление о конфликте интересов
Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могут быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.
Благодарности
Вери П. М. ван ден Вильденберг, Бирте У. Форстманн и К. Рихард Риддеринхоф были поддержаны грантами Нидерландской организации научных исследований (NWO). Эта работа была поддержана грантом (K23AG028750), присужденным Скотту А. Уайли Национальным институтом старения (ответственность за содержание лежит исключительно на авторах и не обязательно отражает официальную точку зрения Национального института старения или национальных институтов. здоровья).Борис Бурле был поддержан грантом Европейского исследовательского совета в рамках Седьмой рамочной программы Европейского сообщества (Соглашение о гранте FP7 / 2007-2013 № 241077).
Список литературы
Аллен, С., Карбоннелл, Л., Берл, Б., Хасбрук, Т., и Видаль, Ф. (2004). «Электромиографические действия и Ne», в Ошибки, конфликты и мозг: текущие мнения о мониторинге производительности , ред. М. Ульспергер и М. Фалькенштейн (Лейпциг: MPI когнитивной нейробиологии), 21–27.
Арон, А. Р., Беренс, Т. Э., Смит, С., Франк, М. Дж., И Полдрак, Р. А. (2007). Триангуляция сети когнитивного контроля с использованием диффузно-взвешенной магнитно-резонансной томографии (МРТ) и функциональной МРТ. J. Neurosci. 27, 3743–3752.
Опубликованные аннотации | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст
Баллангер, Б., ван Эймерен, Т., Моро, Э., Лозано, А. М., Хамани, К., Боулингес, П., Пеллеккья, Г., Хоул. С., Пун, Ю. Ю., Ланг, А. Э., Страфелла, А.П. (2009). Стимуляция субталамического ядра и импульсивность: отпустите лошадей. Ann. Neurol. 66, 817–824.
Опубликованные аннотации | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст
Бурле Б. и Боннет М. (1999). Для чего нужны внутренние часы? От временной обработки информации до временной обработки информации. Behav. Процессы 45, 59–72.
CrossRef Полный текст
Бурле, Б., Поссамай, К. А., Видаль, Ф., Бонне, М., и Hasbroucq, T. (2002). Исполнительный контроль в эффекте Саймона: электромиографический и распределительный анализ. Psychol. Res. 66, 324–336.
Опубликованные аннотации | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст
Бурл Б., Роджер К., Аллен С., Видаль Ф. и Хасбрук Т. (2008). Отрицательность ошибок не отражает конфликт: переоценка мониторинга конфликта и активности передней поясной извилины. J. Cogn. Neurosci. 20, 1637–1655.
Опубликованные аннотации | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст
Бурле, Б., ван ден Вильденберг, В. П. М., и Риддеринкхоф, К. Р. (2005). Динамика фасилитации и вмешательства в cue-priming и задачах Саймона. Eur. J. Cogn. Psychol. 17, 619–641.
CrossRef Полный текст
Коулз, М. Г. Х., Граттон, Г., Башор, Т. Р., Эриксен, К. В., и Дончин, Э. (1985). Психофизиологическое исследование непрерывного потока обработки информации человеком. J. Exp. Psychol. Гул. Восприятие. Выполнять. 11, 529–552.
Опубликованные аннотации | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст
Давелаар, Э.J. (2008). Вычислительное исследование мониторинга конфликта на двух уровнях обработки: анализ распределения времени реакции и гемодинамические реакции. Brain Res. 1202, 109–119.
Опубликованные аннотации | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст
Davranche, K., Paleresompoulle, D., Pernaud, R., Labarelle, J., and Hasbrouc, T. (2009). Принятие решений у элитных спортсменов-бегунов на байдарках-эргометре. J. Sport Exerc. Psychol. 31, 554–565.
Опубликованные аннотации | Pubmed Полный текст
де Йонг, Р., Liang, C.C., и Lauber, E. (1994). Условная и безусловная автоматичность: двухпроцессная модель эффектов пространственного соответствия стимула и реакции. J. Exp. Psychol. Гул. Восприятие. Выполнять. 20, 731–750.
Опубликованные аннотации | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст
Игл Д. М., Баунес К., Хатчесон Д. М., Леманн О., Шах А. П. и Роббинс Т. В. (2008). Выполнение задания времени реакции стоп-сигнала: роль префронтальной коры и субталамического ядра. Cereb. Cortex 18, 178–188.
Опубликованные аннотации | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст
Эймер М., Хоммель Б. и Принц В. (1995). Совместимость S-R и выбор ответа. Acta Psychol. 90, 301–313.
CrossRef Полный текст
Эриксен, Б.А., и Эриксен, К.В. (1974). Влияние шумовых букв на идентификацию целевых букв в непоисковой задаче. Percept. Психофизика. 16, 143–149.
Эриксен, К.У., Коулз, М. Г. Х., Моррис, Л. Р., и О’Хара, У. П. (1985). Электромиографическое исследование ответного конкурса. Бык. Психон. Soc. 23, 165–168.
Форстманн, Б. У., Джахфари, С., Шольте, Х. С., Вольфенстеллер, У., ван ден Вильденберг, В. П. М., и Риддеринхоф, К. Р. (2008a). Функция и структура правой нижней лобной коры позволяют прогнозировать индивидуальные различия в ингибировании ответа: подход, основанный на модели. J. Neurosci. 28, 9790–9796.
CrossRef Полный текст
Форстманн, Б.У., ван ден Вильденберг, В. П. М. и Риддеринхоф, К. Р. (2008b). Нейронные механизмы, временная динамика и индивидуальные различия в управлении помехами. J. Cogn. Neurosci. 20, 1854–1865.
CrossRef Полный текст
Hasbroucq, T., Burle, B., Akamatsu, M., Vidal, and F., and Possamaï, C.A. (2001). Электромиографическое исследование влияния отображения стимула-ответа на время реакции выбора. Психофизиология 38, 157–162.
Опубликованные аннотации | Pubmed Полный текст
Хасбрук, Т., Бурле Б., Видаль Ф. и Поссамай К. А. (2009). Соответствие стимула и руки и активация прямого ответа: электромиографический анализ. Психофизиология 46, 1160–1169.
Опубликованные аннотации | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст
Hasbroucq, T., Possamaï, C. A., Bonnet, M., and Vidal, F. (1999). Влияние нерелевантного местоположения ответного сигнала на время реакции выбора: электромиографическое исследование на людях. Психофизиология 36, 522–526.
Опубликованные аннотации | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст
Хазельтин, Э., Бунге, С. А., Скэнлон, М. Д., и Габриэли, Дж. Д. Э. (2003). Материально-зависимые и независимые от материала процессы отбора в лобных и теменных долях: связанное с событием фМРТ-исследование конкуренции ответов. Neuropsychologia 41, 1208–1217.
Опубликованные аннотации | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст
Juncos-Rabadán, O.J., Pereiro, A.X.и Фацал Д. (2008). Когнитивная интерференция и старение: понимание пространственной задачи согласованности стимулов и ответов. Acta Psychol. 127, 237–246.
CrossRef Полный текст
Кернс, Дж. Г., Коэн, Дж. Д., Макдональд, А. В. III, Чо, Р. Ю., Стенгер, В. А., и Картер, К. С. (2004). Мониторинг конфликта передней поясной извилины и корректировка в контроле. Наука 303, 1023–1026.
Опубликованные аннотации | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст
Лю, X., Банич, М. Т., Якобсон, Б. Л., и Танабе, Дж. Л. (2004). Общие и отдельные нейронные субстраты контроля внимания в интегрированной задаче Саймона и пространственного Струпа, оцениваемой с помощью связанной с событием фМРТ. Нейроизображение 22, 1097–1106.
Опубликованные аннотации | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст
Люс Р. Д. (1986). Время отклика: их роль в определении элементарной психической организации . Нью-Йорк: Oxford Science Publications.
Марс, Р.Б., Кляйн, М. К., Нойберт, Ф. Х., Оливье, Э., Бух, Э. Р., Бурман, Э. Д. и Рашворт, М. Ф. (2009). Кратковременное влияние медиальной лобной коры на первичную моторную кору при выборе действия в условиях конфликта. J. Neurosci. 29, 6926–6931.
Опубликованные аннотации | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст
Масаки, Х., Фалькенштейн, М., Штюрмер, Б., Пинкпанк, Т., и Соммер, В. (2007). Отражает ли негативность ошибки силу конфликта ответов? доказательства из задания Саймона. Психофизиология 44, 579–585.
Опубликованные аннотации | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст
Нойберт Ф., Марс Р. Б., Бух Э. Р., Оливье Э. и Рашворт М. Ф. С. (2010). Корковые и подкорковые взаимодействия во время перепрограммирования действий и связанные с ними пути белого вещества. Proc. Natl. Акад. Sci. США 107, 13240–13245.
Опубликованные аннотации | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст
Пардо, Дж. В., Пардо, П.Дж., Джанер, К. В., и Райхл, М. Е. (1990). В парадигме конфликта внимания Струпа передняя поясная кора опосредует процессинговый отбор. Proc. Natl. Акад. Sci. США 87, 256–259.
Опубликованные аннотации | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст
Петерсон, Б.С., Кейн, М.Дж., Александер, Г.М., Лакади, К., Скудларски, П., Леунг, Х.С., Мэй, Дж. И Гор, Дж. К. (2002). Связанное с событием функциональное МРТ-исследование, в котором сравниваются эффекты помех в задачах Саймона и Струпа. Cogn. Brain Res. 13, 427–240.
CrossRef Полный текст
Риддеринхоф, К. Р. (2002a). «Активация и подавление в конфликтных задачах: эмпирическое прояснение посредством распределительного анализа», в Attention and Performance , Vol. XIX, Общие механизмы восприятия и действия , ред. У. Принц и Б. Хоммель (Oxford: Oxford University Press), 494–519.
Риддеринхоф, К. Р. (2002b). Микро- и макрорегулировки набора задач: активация и подавление в конфликтных задачах. Psychol. Res. 66, 312–323.
CrossRef Полный текст
Риддеринхоф, К. Р., Форстманн, Б. У., Вайли, С. А., Бурле, Б., и ван ден Вильденберг, В. П. М. (2010). Нейрокогнитивные механизмы управления действиями: сопротивление зову сирен. Wiley Interdiscip. Rev. Cogn. Наука. DOI: 10.1002 / wcs.99.
CrossRef Полный текст
Риддеринхоф, К. Р., Шерес, А., Остерлан, Дж., И Сержант, Дж. (2005). Распределительно-аналитические методы в исследовании AD / HD: анализ дельта-графика выявляет недостатки в подавлении ответа, которые устраняются обработкой метилфенидатом. J. Abnorm. Psychol. 114, 197–215.
Опубликованные аннотации | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст
Риддеринхоф, К. Р., Ульспергер, М., Крон, Э. А., и Ньивенхейс, С. (2004a). Роль медиальной лобной коры в когнитивном контроле. Наука 306, 443–447.
CrossRef Полный текст
Риддеринхоф, К. Р., ван ден Вильденберг, В. П. М., Сегаловиц, С. Дж., И Картер, К. С. (2004b). Нейрокогнитивные механизмы когнитивного контроля: роль префронтальной коры в выборе действий, торможении реакции, мониторинге производительности и обучении, основанном на вознаграждении. Brain Cogn. 56, 129–140.
CrossRef Полный текст
Риддеринкхоф, К. Р., ван ден Вильденберг, В. П. М., Вейнен, Дж., И Бурле, Б. (2004c). «Торможение реакции в конфликтных задачах выявляется в дельта-графиках», в Cognitive Neuroscience of Attention , ed. М. Познер (Нью-Йорк: Guilford Press), 369–377.
Роджер К., Бенар К. Г., Видаль Ф., Хасбрук Т. и Бурл Б. (2010). Зона ростральной поясной извилины и мониторинг правильного ответа: локализация ICA и источника свидетельствует об уникальности правильности и отрицательности ошибок. Нейроизображение 51, 391–403.
Опубликованные аннотации | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст
Шефферс, М. К., Коулз, М. Г. Х., Бернштейн, П., Геринг, В. Дж., И Дончин, Э. (1996). Связанные с событиями мозговые потенциалы и обработка ошибок: анализ неправильных ответов на стимулы и запретов. Психофизиология 33, 42–53.
Опубликованные аннотации | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст
Шумахер, Э. Х., Коул, М. В., и Д’Эспозито, М. (2007). Выбор и соблюдение правил «стимул – реакция» при подготовке и выполнении задания пространственного выбора – реакции. Brain Res. 1136, 77–87.
Опубликованные аннотации | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст
Саймон Дж. Р. (1990). «Влияние нерелевантной направленной подсказки на обработку информации человеком», в Совместимость стимула и реакции: комплексная перспектива, , ред. Р. В. Проктор и Т. Г. Рив (Амстердам: Северная Голландия), 31–88.
Смид, Х. Г. О. М., Малдер, Г., и Малдер, Л. Дж. М. (1990). Активация избирательной реакции может начаться до завершения распознавания стимула: психофизиологический анализ и анализ ошибок непрерывного потока. Acta Psychol. 74, 169–201.
CrossRef Полный текст
Спекман П. Л., Роудер Дж. Н., Мори Р. Д. и Пратте М. С. (2008). Дельта-графики и последовательный порядок распределения. Am. Стат . 62, 262–266.
CrossRef Полный текст
Стинс, Дж.Ф., Полдерман, Дж. К., Бумсма, Д. И., и де Геус, Э. Дж. К. (2007). Условная точность в задачах реагирования на помехи: доказательства из задачи фланкера Эриксена и задачи пространственного конфликта. Adv. Cogn. Psychol. 3, 389–396.
CrossRef Полный текст
Stroop, J. (1935). Исследования вмешательства в серийных словесных реакций. J. Exp. Psychol. 18, 643–662.
CrossRef Полный текст
Stürmer, B., Leuthold, H., Soetens, E., Schröter, H.и Зоммер В. (2002). Контроль над активацией реакции на основе местоположения в задаче Саймона: поведенческие и электрофизиологические доказательства. J. Exp. Psychol. Гул. Восприятие. Выполнять. 28, 1345–1363.
Опубликованные аннотации | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст
ван ден Вильденберг, В. П. М., Бурле, Б., Видаль, Ф., ван дер Молен, М. В., Риддеринхоф, К. Р., и Хасбрук, Т. (2010). Механизмы и динамика коркового моторного торможения в парадигме стоп-сигнала: исследование TMS. J. Cogn. Neurosci. 22, 225–239.
Опубликованные аннотации | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст
ван ден Вильденберг, В. П. М., ван Бокстель, Г. Дж. М., ван дер Молен, М. В., Бош, Д. А., Спилман, Д. Д. и Бруниа, К. Х. М. (2006). Стимуляция субталамической области облегчает выбор и подавление двигательных реакций при болезни Паркинсона. J. Cogn. Neurosci. 18, 626–636.
Опубликованные аннотации | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст
Verbruggen, F., Арон, А. Р., Стивенс, М. А., и Чемберс, К. Д. (2010). Стимуляция тета-взрывом разделяет внимание и обновление действий в нижней лобной коре головного мозга человека. Proc. Natl. Акад. Sci. США, 107, 13966–13971.
Опубликованные аннотации | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст
Вагенмакерс, Э.-Дж., Грасман, Р. П. П., и Моленаар, П. С. М. (2005). О связи между средним значением и дисперсией распределения времени отклика диффузионной модели. J. Math. Psychol. 49, 195–204.
CrossRef Полный текст
Виганд К. и Вашер Э. (2005). Динамические аспекты соответствия S – R: свидетельство двух механизмов, участвующих в эффекте Саймона. J. Exp. Psychol. Гул. Восприятие. Выполнять. 31, 453–464.
Опубликованные аннотации | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст
Уайли, С. А., Риддеринхоф, К. Р., Башор, Т. Р., и ван ден Вильденберг, В. П. М. (2010). Влияние болезни Паркинсона на динамику интерактивного и проактивного когнитивного контроля во время выбора действия. J. Cogn. Neurosci. 22, 2058–2073.
Опубликованные аннотации | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст
Уайли, С. А., Риддеринхоф, К. Р., Экерле, М. К., и Мэннинг, К. А. (2007). Неэффективное подавление реакции у лиц с легкими когнитивными нарушениями. Neuropsychologia 45, 1408–1419.
Опубликованные аннотации | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст
Wylie, S.A., Ridderinkhof, K.R., Elias, W.J., Frysinger, R.C., Bashore, T.Р., Даунс, К. Э., ван Воув, Н. К., и ван ден Вильденберг, В. П. М. (2010). Стимуляция субталамического ядра влияет на выражение и подавление импульсивного поведения при болезни Паркинсона. Мозг . DOI: 10.1093 / мозг / awq239
CrossRef Полный текст
Уайли, С. А., ван ден Вильденберг, В. П. М., Риддеринкхоф, К. Р., Башор, Т. Р., Пауэлл, В. Д., Мэннинг, К. А., и Вутен, Г. Ф. (2009a). Влияние болезни Паркинсона на контроль помех при выборе действия. Neuropsychologia 47, 145–157.
CrossRef Полный текст
Уайли, С. А., ван ден Вильденберг, В. П. М., Риддеринкхоф, К. Р., Башор, Т. Р., Пауэлл, В. Д., Мэннинг, К. А., и Вутен, Г. Ф. (2009b). Влияние стратегии «скорость-точность» на контроль интерференции ответа при болезни Паркинсона. Neuropsychologia 47, 1844–1853.
CrossRef Полный текст
Селективные по ЦОГ-2 (включая Bextra, Celebrex и Vioxx) и неселективные нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)
Для получения прошлой информации о нестероидных противовоспалительных средствах (НПВП), пожалуйста, см. Архив FDA.[4/7/2005] Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) направило спонсорам всех нестероидных противовоспалительных препаратов (NSAID) дополнительные письма с просьбой внести изменения в маркировку своих продуктов.Эти письма включают рекомендованную предлагаемую маркировку как рецептурных, так и внебиржевых (OTC) НПВП, а также руководство по лекарствам для всего класса рецептурных продуктов. Всех спонсоров продаваемых по рецепту нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), в том числе целебрекса (целекоксиб), НПВП, селективного по ЦОГ-2, попросили пересмотреть маркировку (вкладыш в упаковке) для своих продуктов, чтобы включить предупреждение в рамке с выделением потенциал повышенного риска сердечно-сосудистых (СС) событий и хорошо описанные, серьезные, потенциально опасные для жизни желудочно-кишечные (ЖКТ) кровотечения, связанные с их использованием.Маркировка Celebrex будет, помимо общей маркировки, которая будет применяться ко всем НПВП, также будет содержать данные о безопасности, полученные в результате долгосрочных испытаний лечения целекоксибом.
Производителей безрецептурных (безрецептурных) НПВП просят пересмотреть свою маркировку, чтобы предоставить более конкретную информацию о потенциальных рисках сердечно-сосудистых заболеваний и желудочно-кишечного тракта их отдельных продуктов и напомнить пациентам об ограниченной дозе и продолжительности лечения этих продуктов в соответствии с инструкцией по упаковке
Принимая эти решения, Центр оценки и исследований лекарственных средств (CDER) рассмотрел профиль соотношения риск / польза для каждого из препаратов.Также рассмотрено было;
- обзор регуляторных историй и баз данных по применению новых лекарственных средств (NDA) различных НПВП,
- Справочные документы FDA и спонсоров, подготовленные для совместного заседания Консультативного комитета FDA по артриту и Консультативных комитетов по безопасности лекарственных средств и управлению рисками, которое состоялось 16-18 февраля 2005 г.,
- всех материалов и данных, представленных другими заинтересованными сторонами на заседании Консультативного комитета,
презентаций на совместном заседании - конкретных голосов и рекомендаций объединенного комитета.
Дополнительную информацию об объявляемых решениях и конкретные подробности относительно отдельных продуктов можно найти в документах, размещенных на этой веб-странице.
- Меморандум о решении — Анализ и рекомендации для действий агентства — Избирательные и неселективные НПВП по ЦОГ-2 (PDF — 143 КБ) (выпущено 6 апреля 2005 г., опубликовано 15 апреля 2005 г.)
- Селективные препараты по ЦОГ-2 (включая Bextra, Celebrex и Vioxx)
- НПВП, отпускаемые по рецепту (15.06.2005)
- НПВП, отпускаемые без рецепта
- Новый 15 июля 2005 г.Агентство выпустило новые письма с запросами на дополнительную маркировку безрецептурных НПВП. Агентство получило комментарии от промышленности относительно письма-запроса на дополнительную маркировку и шаблона маркировки от 14 июня. По завершении нашего обзора комментариев Агентство решило внести изменения в шаблон маркировки OTC и выпустить новое письмо с запросом на дополнительную маркировку.
- Таблица лекарственных препаратов — Селективные нестероидные противовоспалительные препараты ЦОГ-2 (НПВП) и неселективные НПВП, отпускаемые по рецепту и без рецепта (OTC), одобренные в соответствии с заявкой на новое лекарство (NDA) Сокращенная заявка на новое лекарство (ANDA)
Селективные препараты по ЦОГ-2
Бекстра (вальдекоксиб) 7 апреля 2005 г. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) обратилось к компании Pfizer с просьбой добровольно удалить с рынка Bextra (валдекоксиб). |
Вернуться к началу
Целебрекс (целекоксиб) Справочная информация
|
Вернуться к началу
Виокс (рофекоксиб) [30.09.2004] Merck & Co., Inc. объявила о добровольном изъятии препарата Виокс (рофекоксиб) с рынка США и всего мира из-за опасений по поводу безопасности, связанных с повышенным риском сердечно-сосудистых событий (включая инфаркт и инсульт) у пациентов. на Vioxx.Vioxx — это рецептурный селективный нестероидный противовоспалительный препарат ЦОГ-2 (НПВП), который был одобрен FDA в мае 1999 года для облегчения признаков и симптомов остеоартрита, для лечения острой боли у взрослых и для лечения лечение менструальных симптомов. Позже Vioxx был одобрен для облегчения признаков и симптомов ревматоидного артрита у взрослых и детей. Справочная информация |
Другие неселективные НПВП, отпускаемые по рецепту
Селективные нестероидные противовоспалительные препараты по ЦОГ-2 (НПВП) и неселективные НПВП, отпускаемые по рецепту и без рецепта (OTC), одобренные в соответствии с заявкой на новый препарат (NDA) Сокращенная заявка на новый препарат (ANDA)
Селективные НПВС по ЦОГ-2
| Химическое название | Фирменное наименование |
| Целекоксиб | Селебрекс |
| Вальдекоксиб | Bextra |
| Рофекоксиб | Vioxx |
Неселективные НПВП
| Химическое название | Фирменное наименование |
| диклофенак | Cataflam, Voltaren, Arthrotec (комбинация с мизопростолом) |
| Дифлунисал | Долобидь |
| Этодолак | Лодин, Лодин XL |
| Фенопрофен | Nalfon, Nalfon 200 |
| Флурбипрофен | Ансаид |
| Ибупрофен ** | Motrin, Motrin IB, Motrin Migraine Pain, Advil, Advil Migraine Liqui-gels, Ibu-Tab 200, Medipren, Cap-Profen, Tab-Profen, Profen, Ibuprohm, Children’s Elixsure * , Vicoprofen (комбинация с гидрокодоном), Комбунокс (комбинация с оксикодоном) |
| Индометацин | Индоцин, Индоцин SR, Индо-Леммон, Индометеган |
| Кетопрофен ** | Орувайл, Орудис, Актрон |
| Кеторолак | Торадол |
| Мефенамовая кислота | Ponstel |
| Мелоксикам | Mobic |
| Nabumetone | Relafen |
| Напроксен ** | Aleve, Naprosyn, Anaprox, Anaprox DS, EC-Naproxyn, Naprelan, Naprapac (вместе с лансопразолом) |
| Оксапрозин | Daypro |
| Пироксикам | Фельден |
| Сулиндак | клинорил |
| Толметин | Толектин, Толектин DS, Толектин 600 |
** Существуют безрецептурные версии этих рецептурных препаратов. |
Текущее содержание с:
Заметок по бактериологии и избирательному действию B.Грипп Pfeiffer
Резюме и обсуждение
B. influenzae можно найти в каждом случае истинного клинического гриппа. Чтобы изолировать этот организм, который наиболее многочислен на ранних стадиях заболевания, необходимо проявлять осторожность при получении подходящего образца, а поскольку потребности роста этого организма довольно жесткие, специальные селективные питательные среды, такие как те, которые предлагаются Эйвери (24), а также Флеминг (25), тщательно подготовленные и адаптированные к реакции, необходимы для успешной работы.
Различные штаммы B. influenzae очевидно не различаются по типу. На это указывают тесты перекрестной агглютинации, абсорбции и защиты со штаммами, изолированными в разных местах во время недавней пандемии, а также со штаммами, полученными во время эпидемии несколько лет назад — с 1915 по 1917 год.
Токсичные вещества B. influenzae проявляют заметное действие на бронхо-дыхательные пути, тем самым предрасполагая эти органы к обширной инвазии самим организмом или вторичным инфекциям.
Не было получено заметного увеличения вирулентности B. influenzae при пассажах через лабораторных животных. Это, в первую очередь, может быть связано с относительной нечувствительностью этих животных к заражению этим организмом; во-вторых, вероятность того, что инвазивная сила организма очень ограничена, инфекция, по-видимому, имеет место только тогда, когда исходная токсичность достаточно серьезна, чтобы облегчить такое вторжение.
Бактериемия B.influenzae у лабораторных животных в дозе, приближенной к минимальной смертельной дозе, независимо от выбранного режима инъекции. Кролики, получающие внутричерепные инъекции, либо умрут от острой токсемии и не покажут никаких организмов в кровотоке или легких, либо, когда такая инфекция перейдет в подострую стадию, очевидно, есть шанс, что некоторые из организмов попадут в кровоток и передаваться в такие органы, как легкие, когда они стали восприимчивыми к токсическим веществам организма.
Патологические поражения у кроликов, макроскопические и микроскопические, во многих отношениях напоминают поражения гриппа у людей, наблюдавшиеся во время прошлой пандемии.
Инъекция B. influenzae кролику внутривенно приводит к быстрому и заметному снижению количества полиморфно-ядерных клеток.
- Авторское право © 1919 Американской ассоциации иммунологов, Inc.
«Прямая судебная проверка действий системы выборочного обслуживания» Брюса Дж.Winick
Аннотация
Регистрант может добиться судебного пересмотра действий по выборочной службе любым из трех возможных способов. Если он подает заявление о призыве в вооруженные силы, регистрант может оспорить законность своего приказа о призыве, подав ходатайство о хабеас корпус. Если регистрант отказывается подчиняться индукции и впоследствии ему будет предъявлено обвинение в этом отказе, он может защищать уголовное преследование на том основании, что приказ о его введении был незаконным.В дополнение к этим двум хорошо продуманным методам получения судебного надзора после вынесения приговора у зарегистрированного лица может быть третья альтернатива. При определенных обстоятельствах он может быть в состоянии обеспечить прямую проверку законности своей классификации до даты, когда ему будет приказано явиться для прохождения индукции. Чтобы получить такой предварительный пересмотр, в федеральный окружной суд может быть подан гражданский иск в форме иска о декларативном решении, иска о судебном запрете или иска по своему характеру.Из трех доступных методов судебного пересмотра проекта классификации предварительное судебное преследование является наиболее желательным с точки зрения регистранта. В случае успеха он может получить помощь, не подвергаясь ни значительному риску уголовного преследования, ни трудностям индукции. Однако с точки зрения системы выборочного обслуживания этот метод потенциально наиболее опасен для быстрого и эффективного управления процессом отбора14. В этой статье будет рассматриваться возможность предварительного судебного пересмотра и процедурные проблемы, связанные с таким пересмотром.
Рекомендуемое цитирование
Брюс Дж. Виник, Прямой судебный надзор за действиями системы выборочного обслуживания ,
69
Mich. L. Rev.
55
(1970).
Доступно по адресу:
https://repository.law.umich.edu/mlr/vol69/iss1/3
СКАЧАТЬ
С 19 декабря 2019 г.
МОНЕТЫНаграды и наказания как выборочные стимулы для коллективных действий: теоретические исследования JSTOR
AbstractАналитически показано, что положительные и отрицательные избирательные стимулы имеют различные структурные последствия, когда используются для побуждения к коллективным действиям.Положительные избирательные стимулы эффективны для мотивации небольшого числа кооператоров и создают давление в сторону меньших, более «элитных» действий, если только стимулы не предусматривают совместное предложение. Отрицательные избирательные стимулы эффективны для мотивации единодушного сотрудничества, но их использование часто бывает неравномерным и цикличным и может вызвать враждебные действия, которые нарушают сотрудничество, которое они обеспечивают. Примеры этой динамики можно найти во многих сферах коллективных действий и социальных движений.
Информация о журналеТекущие выпуски теперь находятся на веб-сайте Chicago Journals.Прочтите последний выпуск. Основанный в 1895 году как первый в США научный журнал в этой области, American Journal of Социология (AJS) представляет собой новаторскую работу из всех областей социологии с упором на построение теории и инновационные методы. AJS стремится обратиться к широкому кругу читателей-социологов и открыт для вкладов представителей различных социальных наук — политологии, экономики, истории, антропологии и статистики в дополнение к социологии, — которые серьезно привлекают социологическую литературу к поиску новых способов понимания социальной сферы. .AJS предлагает обширный раздел рецензий на книги, который определяет наиболее выдающиеся работы как начинающих, так и устойчивых ученых в области социальных наук. Время от времени появляются заказные обзорные эссе, предлагающие читателям сравнительное углубленное изучение известных названий.
Информация об издателеС момента своего основания в 1890 году в качестве одного из трех основных подразделений Чикагского университета, University of Chicago Press взяла на себя обязательство распространять стипендии высочайшего стандарта и публиковать серьезные работы, способствующие образованию, развитию общественное понимание и обогащение культурной жизни.Сегодня Отдел журналов издает более 70 журналов и сериалов в твердом переплете по широкому кругу академических дисциплин, включая социальные науки, гуманитарные науки, образование, биологические и медицинские науки, а также физические науки.
Раскрытие аллостерического механизма действия селективного ингибитора белка синдрома Блума человека
Существенные изменения:
1) Как обычный читатель, я обнаружил, что обсуждение механизма BLM и роли домена HRDC трудно понять.Не могли бы авторы добавить немного больше предыстории и очертить ключевые вопросы, которые неясны в отношении предлагаемого в настоящее время механизма? Также было бы полезно, если бы авторы начали соответствующий раздел «Обсуждение» с краткого изложения своих идей, а затем следовали бы подробным объяснением того, как они пришли к такому выводу. На данный момент разделы, как правило, в первую очередь погружаются в детали.
Мы постарались, насколько это возможно, сделать манускрипт следующим логическим повествованием, которое ведет от открытия, что соединение 2 является аллостерическим ингибитором BLM, к набору наблюдений, которые можно сделать на основе анализа полученной структуры в Подробнее.Тем не менее, мы ценим, что частично документ является довольно техническим в деталях и теперь включает дополнительный абзац в начале обсуждения, чтобы, надеюсь, помочь читателям, которые могут иметь меньше базовых знаний в предметной области.
2) Авторам следует быть более осторожными при обсуждении домена HRDC. Кристаллическая структура комплексов BLM-ДНК-АДФ-ингибитор была получена с использованием искусственного ДНК-субстрата с частичным комплементарным между двумя оцДНК и усеченным белком.Известно, что домен HRDC ассоциируется с оцДНК, хотя и с низкой эффективностью. Неудивительно, что с их ДНК-субстратом HRDC взаимодействует с соседней оцДНК. Что касается разветвленной ДНК и субстратов соединения Холлидея, домен HRDC может располагаться в других местах или может быть очень динамичным, когда предоставляется дополнительная дцДНК.
Мы поместили наши мысли и обсуждение домена HRDC в подраздел Обсуждения, очень тщательно озаглавленный «Спекулятивная модель участия HRDC в раскручивании субстратов ДНК».На каждом этапе мы также старались сравнивать предложенную нами модель с научной литературой и указывать, где она может помочь дать рациональное объяснение каждой из известных клеточных ролей.
На самом деле мы не предвидели самовзаимодействие одноцепочечного ДНК-олигонуклеотида, хотя это становится очевидным в ретроспективе. Насколько нам известно, никакая другая структура RecQ-геликазы не улавливает взаимодействие домена HRDC с оцДНК, со всеми предыдущими структурами BLM-HD в комплексе с оцДНК, имеющей HRDC, связанную в «припаркованном» положении.
Мы полагаем, что нам удалось уловить это v. Слабое взаимодействие как последствие действия ингибитора, стабилизирующего взаимодействие между олигонуклеотидом и доменом D1. Мы также согласны с рецензентом в том, что HRDC может располагаться в других местах, когда встречаются другие типы структур / субстратов ДНК; мы решили предоставить модель того, что считается предпочтительным субстратом для BLM.
3) Вывод о том, что соединение улавливает геликазу BLM в «закрытом» состоянии, является слишком умозрительным.Понятие «открытого» и «закрытого» состояний BLM было получено из кинетического исследования, в котором был постулирован структурный переход между двумя состояниями, связанными с ADP. Обнаружения того, что BLM в комплексе с соединением не может раскручивать ДНК, недостаточно для того, чтобы сделать вышеупомянутый вывод.
В свете этого комментария мы воспользовались возможностью вернуться и отредактировать этот конкретный раздел нашего Обсуждения. Однако мы предоставляем набор данных MST, которые показывают, что захват действительно происходит in vitro (см. Рисунок 6B).
4) Как представлено, из текста неясно, в каких генетических контекстах инактивация BLM может быть использована в синтетическом летальном подходе? Есть ли четкие области применения ингибиторов BLM?
Мы предоставили несколько цитат (во введении) к рукописям, которые более полно исследуют потенциал BLM (и WRN) в качестве терапевтических мишеней. Однако теперь мы добавили дополнительное короткое заявление в конце рукописи, чтобы, надеюсь, ответить на этот комментарий, включая своевременный обзор, изучающий синтетические летальные взаимодействия геликаз RECQ, который только что стал доступен в Trends in Cancer (Datta et al., 2020). В конечном счете, создание инструментального соединения, проникающего в клетки, которое избирательно ингибирует BLM, позволит исследовать эти синтетические отношения летальный / больной в широком диапазоне опухолевых фонов.
5) Влияет ли связывание соединения 2 на конформационные изменения проксимальнее стыковочного сайта HRDC на D1 и D2, делая его несовместимым с стыковкой домена HRDC? То есть, может ли ингибитор также влиять на конформационное переключение домена HRDC из припаркованного состояния в задействованное?
Рецензент делает здесь очень интересный момент, который побудил нас еще раз вернуться и отредактировать раздел «Обсуждение» нашей рукописи.
Экспериментальные предложения — необязательно:
1) Обладает ли кристаллизованная конструкция с делецией WHD геликазной или ДНК-стимулированной АТФазной активностью? В отчете оценивается только связывание ДНК конструкции, используемой для структурной работы. Ингибируется ли активность геликазы или АТФазы соединением 2 для конструкции с делецией WHD? Если да, то является ли ингибитор более или менее эффективным для конструкции делеции WHD. Учитывая близость домена WHD к D2 и Zn-связывающим доменам, его делеция может влиять на эффективность соединения.Это может быть протестировано непосредственно с реагентами в руках, или это предостережение может быть поднято в Обсуждении, поскольку делеция WHD вполне может влиять на структурную динамику BLM и / или состояния, наблюдаемые в связанной с ингибитором кристаллической структуре белка делеции WHD.
Мы можем подтвердить, что BLM-HD DWHD обладает ДНК-стимулированной активностью АТФазы, но не обладает раскручивающей активностью; в соответствии с требованием к удаленному домену WHD связывать и стабилизировать участок двухцепочечной ДНК входящего субстрата.Итак, для единообразия наших форматов анализов мы предпочли использовать BLM-HD вместо BLM-HD DWHD , где это возможно.
Мы хотели бы указать рецензенту на рис. 2F, на котором показано связывание BLM-HD с оцДНК, и на рис. 3 — дополнение к рисунку 2, на котором показано связывание BLM-HD DWHD с тем же 15-мером. Аналогичным образом, мы отсылаем автора обзора к фигуре 2G, на которой показано связывание соединения 2 с BLM-HD, и к рисунку 3 — дополнению 2, на котором показано связывание соединения 2 с BLM-HD DWHD (оба в контексте предварительно сформированного комплекса с оцДНК ).Мы также делаем следующее заявление в самой рукописи: «… BLM-HD DWHD связывает как ssDNA-15mer, так и 2 со сродством, аналогичным BLM-HD».
2) Ингибирующий эффект соединения исследовали только с BLM-HD. Дополнительные эксперименты с полноразмерным БЛМ сделают эффект более убедительным. Кроме того, известно, что BLM способен раскручивать коллекцию субстратов ДНК, таких как G-квадруплекс и соединение Холлидея. Он будет дополнительно обобщать вывод путем тестирования, ингибирует ли соединение также BLM-опосредованное раскручивание других структур ДНК, помимо разветвленной ДНК.
К сожалению, мы обнаружили, что изготовление полноразмерного БЛМ в лаборатории затруднительно. Хотя мы можем обнаружить экспрессию белка в клетках насекомых с помощью вестерн-блоттинга, мы пока не можем производить достаточные количества с чистотой, которая была бы подходящей для наших биохимических анализов. Это определенно эксперимент в нашем списке дел. Однако из-за текущей ситуации с COVID-19 в Великобритании доступ в лабораторию сильно ограничен по времени, и поэтому мы не сможем своевременно достичь этого.
Стоит отметить, что вся раскручивающая активность семейства RecQ-геликаз зависит от транслокации одноцепочечной ДНК — от взаимодействия с доменом D2 до взаимодействий с доменом D1 по механизму типа «дюймового червя». Следовательно, если состав предотвращает это, разматывание не может произойти, независимо от типа используемого субстрата.
3) Анализ EMSA был бы более прямым, чтобы показать, что BLM все еще может связываться с субстратом ДНК в присутствии соединения 2, тогда как ML216 влияет на связывание ДНК с помощью BLM.
Мы согласны с рецензентом в том, что этот тип эксперимента может быть полезен. Однако мы не оптимизировали этот конкретный метод с помощью BLM-HD. Мы считаем, что наших MST, FP и действительно кристаллографических данных достаточно, чтобы продемонстрировать, что BLM может связываться с субстратом ДНК в присутствии соединения 2 .