Главная » Разное » Пмл 122019: Использование Идеально согласованных слоев (PML) и Граничных условий рассеяния (SBC) в электромагнитных волновых задачах

Пмл 122019: Использование Идеально согласованных слоев (PML) и Граничных условий рассеяния (SBC) в электромагнитных волновых задачах

| – Комментировать

Содержание

Использование Идеально согласованных слоев (PML) и Граничных условий рассеяния (SBC) в электромагнитных волновых задачах

Вполне вероятно, что при решении задач электродинамики, вы столкнетесь с необходимостью моделирования области с открытыми границами — такой границы расчетной области, через которую электромагнитные волны проходили бы без какого-либо отражения. Среда COMSOL Multiphysics предлагает для этого несколько возможных решений. Сегодня, мы рассмотрим использование граничных условий рассеяния (scattering boundary conditions — SBC) и идеально согласованных слоев (perfectly matched layers — PML) в случае ограничения областей численного моделирования и сравним их относительные достоинства.

Зачем ограничивать область моделирования?

Большой практический интерес представляет моделирование излучающих объектов, таких как, например, антенны в свободном пространстве. Эти модели можно создавать, для того чтобы изучить работу антенны на спутнике в открытом космосе или, что случается чаще, чтобы проверить спроектированную антенну в безэховой камере.


Антенна в неограниченном бесконечном свободном пространстве. Мы хотим провести моделирование лишь в небольшой области вокруг антенны.

Такие модели могут быть разработаны с использованием физического интерфейса Electromagnetic Waves, Frequency Domain в модуле “Радиочастоты” или модуле “Волновая Оптика”. Эти модули предоставляют схожие интерфейсы для решения уравнений Максвелла в частотной области методом конечных элементов. (Для описания ключевых различий между этими модулями, см. предыдущую блог-статью, под названием “Решение задач вычислительной электродинамики, или Какой модуль расширения использовать для э/м расчётов?“)

Ограничимся в этой статье рассмотрением только 2D задач, когда электромагнитные волны, распространяются в плоскости x-y, с вектором напряженности электрического поля поляризованного в z-направлении. Кроме этого, будем предполагать, что область моделирования представляет собой просто вакуум, так что при гармонической зависимости полей от времени уравнения Максвелла сокращаются до:

\nabla \cdot \left( \mu_r^{-1} \nabla E_z \right) -k_0^2 \epsilon_r E_z= 0

где E_z есть напряженность электрического поля, магнитная и диэлектрическая проницаемости \mu_r = \epsilon_r = 1 в вакууме, и k_0 — волновое число.

Решение данного уравнения с помощью метода конечных элементов требует наличия ограниченной расчётной области конечных размеров, с соответствующим набором граничных условий. Мы хотим использовать граничные условия таким образом, чтобы внешняя граница была прозрачна для любого излучения. Такая реализация сделает нашу усеченную область разумным приближением свободного пространства. Желательно также, чтобы обрезанная область была как можно меньше, так как ограничивая размер нашей модели, мы уменьшаем наши вычислительные затраты.

Рассмотрим теперь два доступных в программной среде COMSOL Multiphysics варианта для обрезания области моделирования: граничные условия рассеяния и идеально согласованный слой.

Граничные условия рассеяния

Одним из первых «прозрачных» граничных условий сформулированных для задач волнового типа было условие излучения Зоммерфельда, которое, для случая 2D-полей, может быть записано (представлено) в виде:

\lim_{ r \to \infty} \sqrt r \left( \frac{\partial E_z}{\partial r} + i k_0 E_z \right) = 0

где r — радиальная координата (расстояние, радиус в полярной системе координат).

Это условие является в точности неотражающим, когда граница области моделирования бесконечно удалена от источника излучения, но, конечно, моделирование бесконечно большой области не представляется возможным. Поэтому, хотя мы не можем применить в точности условие Зоммерфельда, мы можем применить его разумное приближение.

Рассмотрим теперь граничное условие вида:

\mathbf{n} \cdot (\nabla E_z) + i k_0 E_z = 0

Очевидно сходство между этим условием и условием Зоммерфельда. Это граничное условие более формально называется Scattering boundary condition (граничным условием рассеяния первого порядка) и тривиальным образом реализуется в среде COMSOL Multiphysics. По сути, это не что иное, как граничное условие Робена (или граничное условие третьего рода для краевой задачи) с комплекснозначными коэффициентами.

Если вам интересно посмотреть на реализованный с нуля пример применения 2D волнового уравнения с этим граничным условием, ознакомьтесь с демонстрационной моделью расчета волновой дифракции.

Однако имеется существенное ограничение для этого условия, которое заключается в том, что оно является неотражающим, только если излучение падает на границу точно вдоль нормали к поверхности. Любые волны, падающие неперпендикулярно на SBC-границу будут частично отражаться. Коэффициент отражения для плоской волны, падающей на SBC-границу первого порядка, при различных углах падения представлен ниже.


Отражение плоской волны от SBC первого порядка в зависимости от угла падения.

Как можно заметить из представленного выше графика, по мере приближения падающей плоской волны к скользящим углам падения, волна практически полностью отражается. Уже при угле падения 60°, отражение составляет около 10%. Поэтому очевидно, что желательно было бы иметь более адекватные граничные условия.

Начиная с версии 4.4, среда COMSOL Multiphysics также включает в себя SBC-условие второго порядка:

\mathbf{n} \cdot (\nabla E_z) + i k_0 E_z -\frac{i }{2 k_0} \nabla_t^2 E_z= 0

В этом уравнении добавляется еще один член, который включает тангенциальную производную второго порядка от напряженности электрического поля вдоль границы. Это свойство также довольно просто реализуется в рамках архитектуры программного обеспечения среды COMSOL.

Сравним теперь коэффициенты отражения для SBC-условий первого и второго порядка:


Отражение плоской волны от SBC первого и второго порядка в зависимости от угла падения.

Заметно, что SBC-условие второго порядка обеспечивает более однородное по углу отражение. Теперь мы успеваем добраться до угла падения ~75°, прежде чем отражение составит 10%. Это много лучше, но все еще не достаточно хорошо, по сравнению с тем, чего хочется добиться. Переключим наше внимание на рассмотрение идеально согласованных слоев.

Идеально согласованный слой

Напомним, что мы пытаемся смоделировать ситуацию, подобную антенне, установленной в безэховой испытательной камере, — комнате с пирамидальными призмами из радиопоглощающих материалов на стенах, которые позволяют минимизировать любые отраженные сигналы. Это может служить физической аналогией для идеально согласованного слоя (perfectly matched layer — PML), который является не граничным условием, а скорее областью, пристыкованной к внешней границе модели, которая должна поглотить все исходящие волны.

Выражаясь математическим языком, PML — это просто область, обладающая анизотропными и комплекснозначными диэлектрической и магнитной проницаемостями. Пример полного вывода этих тензоров, можно найти в книге Теория и расчет электромагнитных полей (Theory and Computation of Electromagnetic Fields). Хотя PML-слои, чисто теоретически, являются неотражающими, они, тем не менее, проявляют некоторые отражающие свойства из-за ошибок при численной дискретизации задачи: сетки разбиения. Чтобы минимизировать это отражение, необходимо применять такое разбиение PML, которое учитывает анизотропию свойств материала. Соответствующие сетки разбиения PML-слоев, для 2D-круговой и 3D-сферической областей, приведены ниже. Декартовы и сферические PML-слои и их соответствующее использование обсуждаются также в документации по продукту.


Приемлемые конечно-элементные сетки для области PML в 2D и 3D.

Начиная с версии 5.0 программы COMSOL Multiphysics, выбор сетки для 3D задач может настраиваться автоматически, при использовании Physics-Controlled Meshing (Разбиение, контролируемое физикой задачи), как продемонстрировано в этом видео.

Сравним теперь угловую зависимость отражения от PML-слоя с аналогичными зависимостями при SBC-условиях:


Отражение плоской волны с SBC-условиями первого и второго порядка, и от PML-слоя в зависимости от угла падения.

Как можно заметить, PML отражает наименьшее количество излучения на протяжении очень широкого диапазона. Возникает небольшое отражение при распространении волны почти параллельно границе, но такие случаи в практике встречаются исключительно редко. Дополнительной особенностью PML-слоя, в которую мы не будем сейчас углубляться, является то, что он поглощает не только распространяющиеся волны, но и любые затухающие поля. Так что, с физической точки зрения, PML-слой поистине можно считать материалом с практически идеальным поглощением.

Итак, какой из подходов следует использовать?

Очевидно, что PML-слой является наилучшим из подходов, описанных здесь. Однако, для реализации PML-слоя требуется значительно больше памяти по сравнению с SBC-условиями.

Поэтому, если вы находитесь в ранней стадии процесса моделирования и хотите создать модель, которая требует менее интенсивных вычислений, то SBC-условие второго порядка, является хорошим вариантом. Вы также можете использовать его в ситуациях, когда у вас есть веская причина полагать, что любые отражения при использовании SBC-условия (например, предполагаемые углы падения излучения заведомо меньше критического значения) не сильно повлияют на интересующие вас результаты.

В настоящее время, SBC-условие первого порядка является граничным условием по умолчанию из соображений совместимости с предыдущими версиями программного обеспечения, но начиная с версии 4.4 COMSOL Multiphysics и выше, следует использовать SBC-условие второго порядка. В данной статье, мы привели только плоско-волновую форму SBC-условий, однако и цилиндрически-волновая и сферически-волновая (в 3D случае) формулировки SBC-условий первого и второго порядка, также имеются. Хотя они и используют значительно меньше памяти, все же они приводят к большим отражениям по сравнению с PML-слоем.

SBC-условия и PML-слои являются подходящими способами для описания открытых границ, на которых вы не обладаете достаточной априорной информацией о структуре волнового поля. С другой стороны, если вы хотите смоделировать открытую границу, на которой поля обладают определенной, заранее известной конфигурацией (например, граница, представляющая волновод), то более подходящими будут граничные условия типа Порт и Сосредоточенный Порт (Port and Lumped Port). Мы обсудим эти условия в одной из последующих статей блога.

Вирус JC и прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия

В основе прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ), которая характеризуется массивной демиелинизацией белого вещества, лежат активация вируса полиомы (JC-вирус) и репликация вируса в мозге. Полагают, что вирус JC достигает ЦНС посредством лейкоцитов и поражает в основном олигодендроциты, образующие миелиновую оболочку. Разрушение миелиновых оболочек макроскопически проявляется мультифокальной демиелинизацией. В наибольшей степени страдает белое вещество полушарий головного мозга, но возможно также поражение мозжечка и серого вещества.

Вирус JC (John Cunningham virus, вирус Джона Каннингема) является ДНК-содержащим двухцепочечным кольцевым вирусом рода Polyomavirus семейства Polyomaviridae (полиомавирусов). JC вирус получил свое название по инициалам пациента, у которого в 1971 году впервые был обнаружен. Капсид вируса содержит три вирусных белка: VP1, VP2 и VP3. Преобладающим является белок VP1, который образует вирусоподобные частицы, вызывающие иммунный ответ организма. Геном вируса разделен на ранний, поздний и некодируемый участки (non-coding control region — NCCR). В соответствии с различиями в NCCR выделяют два типа JC-вирусов – архетип (классическая форма) и прототип (инвазивная форма). Одним из рецепторов JС-вируса является Т-связанный гликопротеин, представленный на поверхности большинства соматических клеток. Кроме того, JC-вирус способен связываться с серотониновыми рецепторами типа SNT, представленными на различных типах клеток, включая почечный эпителий, В-лимфоциты, тромбоциты, глиальные клетки и нейроны. В большинстве этих клеток также определяется ДНК вируса.

JC-вирус распространен повсеместно. Предполагают воздушно-капельный и фекально-оральный пути заражения. Первичное инфицирование происходит в ранний период жизни (в детстве) и протекает асимптомно. Из миндалин и лимфоцитов периферической крови JC-вирус проникает в эпителиальные клетки почек, костный мозг и селезенку, где находится в состоянии персистенции (бессимптомного носительства). Следующая стадия инфекции — реактивация вируса и его распространение в организме с предположительно гематогенным путем попадания в ЦНС. Около 75 — 80% взрослых являются серологически позитивными в отношении вируса, что свидетельствует об инфицировании в прошлом [в детстве] (Love S., 2006).

Заболевание (ПМЛ) развивается у лиц со сниженным иммунитетом (у иммуно-компрометированных лиц): при неопластических заболеваниях (в основном хроническая лимфоцитарная лейкемия, болезнь Ходжкина, лимфосаркома, миелопролиферативные заболевания), туберкулезе, саркоидозе, при иммунодефиците; может сочетаться со СПИДом, выявляться при лекарственной иммуносупрессии цитостатиками, иммуноклональными антителами (возможно развитие ПМЛ как опасного осложнения и в рамках системного воспалительного ревматического заболевания на фоне иммуносупрессивной терапии). (однако в ряде случаев развитие ПМЛ происходит на при отсутствии тяжелого иммунодефицита). Считается что ПМЛ по сути является оппортунистической вирусной инфекцией. Поскольку для лечения РС используются моноклональные препараты, то ПМЛ может развиться как осложнение этой терапии. В таблице представлен клинические симптомы/знаки (дифференциальный диагноз) обострения РС и ПМЛ (по L .Kappos et al. Lancet 2007; 6 (5): 431–441):

Решению вопроса о назначении пациенту иммуносупрессивных препаратов должно предшествовать проведение исследования концентрации антител к вирусу JC (Love S., 2006).

Клиническая картина ПМЛ характеризуется галопирующим нарастанием неврологического дефицита в сочетании с изменениями личности и нарушениями интеллекта. Несмотря на разнообразие симптомов ПМЛ, обусловленное различной локализацией очагов демиелинизации, можно выделить и ряд общих черт клинической картины. Помимо когнитивных нарушений (от легких нарушений концентрации внимания до деменции) для ПМЛ очень характерны очаговые неврологические симптомы. Чаще наблюдаются моно- и гемипарез, а также нарушения речи и зрения, ПМЛ может привести к слепоте. Поражение ЦНС поначалу иногда проявляется отдельными нарушениями координации движений, но при этом может быстро привести к тяжелой инвалидности. У некоторых больных развиваются эпилептические припадки (примерно у 20% больных). Выпадение чувствительности, лихорадка и головная боль встречаются редко. В финальной стадии заболевания наблюдаются деменция и кома. Течение вариабельно, летальный исход наступает в течение от 3 — 6 до 10 — 12 месяцев после манифестации и еще быстрее у пациентов со СПИДом, если не проводится антиретровирусная терапия.

При подозрении на ПМЛ необходимо в кратчайшие сроки подтвердить диагноз лучевыми методами диагностики. Следует иметь в виду, что компьютерная томография (КТ) головы плохо выявляет очаги пониженной плотности. Магнитно-резонансная томография (МРТ) намного более чувствительна по числу и размерам образований, чем КТ. ПМЛ может развиться в любой части головного мозга, типичной локализации нет. Очаги нередко обнаруживаются в теменной и затылочной областях или перивентрикулярно, однако может страдать и мозжечок.

МРТ-картина характеризуется широко распространенными демиелинизирующими очагами, локализованными в полушариях головного мозга, но иногда в стволе головного мозга и мозжечке и редко в спинном мозге. Очаги сильно варьируют по размеру: от микроскопических очажков демиелинизации до массивных мультифокальных зон деструкции миелиновых и аксоновых цилиндров, вовлекающих большую часть полушария головного мозга или (как было указано выше) мозжечка.

Однако диагноз, поставленный по клинической картине и данным МРТ, не является бесспорным. Важное значение имеет исследование СМЖ. Как правило, если нет сопутствующих инфекций, то признаков неспецифического воспаления в СМЖ не бывает, а общий уровень белка немного повышен. Цитоз обнаруживается редко, если он достигает 100 мкл-1 , диагноз ПМЛ маловероятен. У всех больных нужно исследовать СМЖ на вирус JC. Чувствительность новых исследований на основе ПЦР составляет около 80%, специфичность — более 90%. Тем не менее, отрицательный результат ПЦР не исключает ПМЛ. Количество вируса в крови может колебаться в значительной степени и не коррелировать с размером поражений. На сегодняшний день не во всех регионах России возможна лабораторная диагностика JC-вируса в связи с отсутствием тест-систем, в связи с чем диагноз зачастую ставится при патологоанатомическом исследовании (гистологическое исследование биоптата головного мозга считается стандартом диагностики ПМЛ).

При патоморфологических исследованиях в белом веществе головного мозга выявляются множественные очаги демиелинизации. На границе между белым веществом головного мозга и корой выявляются маленькие округлые очаги демиелинизации с хорошей сохраненностью аксонов. Часто преобладают пенистые макрофаги, лимфоциты редко встречаются. При прогрессировании заболевания в белом веществе головного мозга наблюдаются большие сливные очаги, некоторые с образованием полостей в центре. В глиальных клетках выявляются существенные аномалии. На периферии очагов ядра олигодендроцитов существенно увеличены и содержат аномальные гомогенные амфифильные включения, многие из этих клеток разрушены вследствие демиелинизации. В демиелинизированных очагах также могут выявляться большие астроциты с плеоморфными, гиперхромными ядрами неправильной формы с фигурами митоза, что чаще характерно для злокачественных глиальных опухолей.

В соответствии с рекомендациями экспертов Американской академии неврологии (см. таблицу) диагноз определенной ПМЛ правомочен в тех случаях, когда имеются типичные клинические и нейро-визуализационные данные и в СМЖ определяется JC-вирусная ДНК либо, помимо клинических и МРТ-признаков, выявляются типичные морфологические изменения в биоптате ткани мозга. Диагноз ПМЛ трактуется как вероятный при наличии только клинических и нейровизуализационных изменений, либо только классической патоморфологической триады, либо только вируса в олигодендроцитах при электронной микроскопии или иммуногистохимическом исследовании.

Специфическое лечение ПМЛ не разработано. При развитии данной патологии целесообразно максимально снизить дозу глюкокортикоидов и цитотоксических препаратов. Некоторые авторы предлагают сочетание плазмафереза (5 сеансов через день) с последующим приемом амино- хинолинового препарата мефлоцина и миртазипина (антидепрессант, ингибитор обратного захвата серотонина, замедляющий распространение JC-вируса путем блокирования специфических рецепторов).

Литература:

1. статья «Демиелинизирующие заболевания» Ю.И. Стаднюк, Д.С. Лезина, О.В. Воробьева (журнал «Лечение заболеваний нервной системы» № 2(10), 2012, стр. 14) [читать];

2. статья «Инфекция головного мозга вирусом JC (обзор)» A.K. Bag, J.K. Curé, P.R. Chapman, G.H. Roberson, R. Shah (Отделение рентгенологии, кафедра нейрорентгенологии, университет Алабамы при медицинском центре Бирмингема, Бирмингем, Алабама) [читать];

3. статья «Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия и другие неврологические проявления реактивации вируса JC» Шмидт Т.Е., Кафедра нервных болезней и нейрохирургии Первого МГМУ им. И.М. Сеченова (Неврологический журнал, № 4, 2014) [читать];

4. статья «Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия: ревматологические аспекты (лекция)» Белов Б.С., ФГБНУ Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой, Москва (журнал «Современная ревматология» №3, 2015) [читать];

5. статья «John Cunningham (JC) вирус-ассоциированное поражение головного мозга при ВИЧ-инфекции» Н.В. Мозгалёва, Ю.Г. Пархоменко, О.Ю. Сильвейстрова, Т.С. Скачкова, О.Ю. Шипулина, Ю.Я. Венгеров (журнал «Клиническая и экспериментальная морфология» №1, 2015) [читать];

6. статья «Случай развития прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) у больного с сочетанной патологией ВИЧ и туберкулез» Л.В. Проскура, Павлодарский областной центр по профилактике и борьбе со СПИДом, г. Павлодар (журнал «Наука и здравоохранение», №1, 2013) [читать];

7. статья «Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (обзор литературы)» М.Н. Захарова, Научный центр неврологии РАМН, Москва (Журнал неврологии и психиатрии, 9, 2012; Вып. 2) [читать];

8. статья «МРТ-диагностика прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии» С.Н. Куликова, В.В. Брюхов, А.В. Переседова, М.В. Кротенкова, И.А. Завалишин; Научный центр неврологии РАМН, Москва (Журнал неврологии и психиатрии, №10, 2013) [читать];

9. статья «Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия как осложнение лечения препаратами, изменяющими течение рассеянного склероза» М.Н. Захарова, Е.В. Лысогорская, М.В. Иванова, И.А. Кочергин, Ю.Е. Коржова; ФГБНУ «Научный центр неврологии», Москва (журнал «Анналы клинической и экспериментальной неврологии» №4, 2018) [читать].

10 сервисов для долгосрочного планирования ИТ-проектов

Андрей Степанов, специалист по коммуникациям в GanttPRO, объяснил важность долгосрочного планирования и собрал полезные сервисы, которые помогут в эффективном планировании проектов.

В фильме «Крепкий орешек» с Брюсом Уиллисом вооруженные террористы хотят украсть ценные бумаги на сотни миллионов долларов, но терпят неудачу из-за провалов в планировании. Напротив, главный герой сериала «Побег» Майкл Скофилд тратит десятки часов на планирование сложной задачи и ему удается завершить начатое, хоть это и выглядело безумно. Все это — популярные примеры из массовой культуры, когда долгосрочное планирование повлияло на успешность дела.

В жизни все гораздо сложнее. Провалы в планировании могут загубить даже самый перспективный проект и привести к потере денег.

Расскажу, почему долгосрочное планировании важно для ИТ-проектов и поделюсь проверенными инструментами, которые помогут в планировании.

Долгосрочный план — это документ, который будет направлять вас и вашу команду, показывать, где вы сейчас и что предстоит сделать для достижения поставленных целей. Но если вы беретесь за долгосрочный ИТ-проект без тщательной начальной проработки и надежного инструмента, — ничего не получится.

Для начала проведите стратегическое планирование и обозначьте, чего нужно достичь, например, через год. А после этого беритесь за долгосрочное планирование: сформулируйте приоритеты и цели, назначьте ресурсы и определитесь, как вы будете решать задачи.

Большинство долгосрочных ИТ-проектов сталкиваются с рядом проблем:

Отсутствие четко обозначенных целей. Ставьте цели с начала планирования, без них проект уже можно считать неудачным.

Нереалистичные сроки выполнения. Не пытайтесь угадать даты завершения задач. Просчитайте все сроки и обоснуйте их себе и команде.

Несвоевременное отслеживание прогресса. В долгосрочных проектах много участников и ресурсов, которые требуют своевременного отслеживания — ведь при необходимости в планы нужно быстро вносить коррективы.

Большие задачи. Разбивайте большие задачи на несколько мелких, чтобы сотрудники с легкостью могли отслеживать прогресс и радоваться пошаговым успехам. Ведь психологически сложно работать над большими задачами, дедлайны которых сейчас не осязаемы.

Разная степень осведомленности команды. Все задействованные на проекте участники без лишних усилий и трудностей должны знать статусы задач и проекта, изменения в нем, прогресс и прочее.

Плохая коммуникация внутри проектов. В отчете всемирной организации по управлению проектами Project Management Institute плохая коммуникация или же ее отсутствие указываются причиной неудач примерно трети проектов в 2017 году. И если учесть, что многие ИТ-команды работают удаленно, масштабы проблемы становятся очевидными.

Отсутствие или неправильное управление рисками. Риски будут всегда и с этим нужно смириться. Поэтому важно быть готовым к ним и уметь правильно на них реагировать.

Неправильно выбранный инструмент. Нужно тщательно выбирать инструменты, которые помогут проекту — с правильными инструментами гораздо проще наладить все процессы.

Выбирая инструмент, учитывайте следующие нюансы:

  • Четкая визуализация важных этапов в доступной форме.
  • Гибкость и простая настройка под условия, диктуемые проектом.
  • Легкий и удобный доступ к плану третьим сторонам.

С таким разнообразием нюансов справляются инструменты из нескольких категорий: онлайн диаграмма Ганта, более сложные системы для организации рабочих процессов, системы управления ресурсами и инструменты для создания стратегических планов.

Об инструменте. Онлайн-диаграмма Ганта GanttPRO позволяет планировать как краткосрочные спринты, так и долгосрочные проекты по разработке. Интуитивный интерфейс помогает новым сотрудникам быстро влиться в работу над проектом, что спасет от срывов сроков.

Возможности сервиса:

  • Комментарии, прикрепления, упоминания и уведомления для успешного взаимодействия — все в одном окне.
  • Управление реальными членами команды и виртуальными ресурсами. Виртуальные ресурсы можно создавать в неограниченном количестве.
  • Управление стоимостью и бюджетом. Стоимость есть у всех ресурсов и зависит от их типа: материальный, трудовой или просто фиксированная цена. Бюджет суммируется из стоимости всех задач.
  • Загрузка ресурсов, их рабочие календари. График доступности ресурсов легко составить даже на несколько лет вперед.
  • Дедлайны.
  • Персональный учет времени на задачи для каждого сотрудника.
  • Экспорт в популярные форматы и доступ по ссылке.
  • Возможность переключения на доску задач по принципу канбан.
  • Готовые шаблоны для быстрого запуска ИТ проекта. Экономят время на создание плана.

Стоимость. От $5.90 на командных планах за пользователя в месяц при годовой оплате. От $15 на индивидуальном плане в месяц при годовой оплате. Бесплатный 14-дневный пробный период со всеми возможностями.

Язык. Русский, английский.

Об инструменте. Еще один инструмент на основе диаграммы Ганта с простотой drag&drop. Tom’s Planner позволяет быстро создавать задачи, отслеживать прогресс и статусы. Есть возможность настройки проектов под себя.

Для удобства ведения ИТ-проектов сервис предлагает:

  • Командное взаимодействия без временных трат на обучение.
  • Отслеживание прогресса удобным способом: в процентах, иконках, блоках или с разграничением по цветам.
  • Детализацию проектов от часов до месяцев. В несколько кликов можно узнать, чем занималась разработка в конкретный день в 14:05.
  • Возможность делиться проектом по почте, печатной версией или с помощью ссылки.
  • Готовые шаблоны для быстрого старта — они основаны на 530 000 графиках, которые пользователи сделали в сервисе.
  • Персональную настройку проектов.
  • Возможность ставить несколько задач в одном ряду на таймлайне.

Стоимость. От $9.95 за пользователя в месяц при годовой оплате. Бесплатный 14-дневный пробный период с ограниченными функциональными возможностями.

Язык. Английский.

О сервисе. У Liquid Planner достаточно необычный подход, отличающий его от других инструментов. Сервис помогает сфокусироваться на приоритетных задачах: реагирует на изменения в статусах и предлагает варианты для развития наиболее благоприятных сценариев и выхода из неблагоприятных.

В инструменте хорошо реализовано управление ресурсами, благодаря которому вы будете знать о доступности членов вашей команды, а также о текущих задачах.

В Liquid Planner есть возможности для:

  • Командного взаимодействия.
  • Выравнивания ресурсов и прогноза по их загрузке — сервис покажет, если вы рискуете просрочить дедлайн.
  • Мгновенного доступа к прогрессу, рискам и бюджетам по всем проектам.
  • Того, чтобы делиться планом с незадействованными в нем людьми.
  • Создания динамичных отчетов с продвинутой аналитикой.

Стоимость. От $45 за пользователя в месяц при годовой оплате. Бесплатный 14-дневный пробный период с доступными возможностями Профессионального плана.

Язык. Английский.

Об инструменте. Monday позволяет создавать иерархию рабочих процессов, начиная с верхних уровней и заканчивая наиболее мелкими задачами. Вы видите все важные задачи, статусы всех назначений, загрузку ресурсов и эффективно взаимодействуете.

Мобильное приложение — бонус для удаленных команд.

В сервисе вы сможете:

  • Хранить всю важную информацию и полностью владеть деталями о ходе развития проекта независимо от его сроков.
  • Полноценно взаимодействовать с командами.
  • Быстро создавать проекты и настраивать процессы с готовыми шаблонами, в том числе и для Agile проектов.
  • Оценивать проект с разных сторон: на шкале времени, в календаре, на доске канбан.
  • Управлять дедлайнами.
  • Интегрировать ваши проекты с популярными инструментами: Dropbox, Excel, Google Calendar, Slack, Trello и др.

Стоимость. От $17 за пользователя в месяц при годовой оплате. Бесплатный пробный период с неограниченным количеством пользователей.

Язык. Английский.

Об инструменте. ActiveCollab позволяет разбивать большие задачи на мелкие с четко обозначенными дедлайнами, чтобы команда сразу смогла взять их в работу.

Членам команды доступны все детали по задачам, включая приоритеты. Очевидный плюс ActiveCollab — продуманное командное взаимодействие с напоминаниями и уведомлениями.

Инструмент доступен как в облаке, так и может быть установлен на сервер.

Управлять долгосрочным проектом будет проще благодаря:

  • Четкому планированию и организации работы. Все текущие и предстоящие задачи доступны в несколько кликов.
  • Общению и взаимодействию внутри проектов.
  • Отслеживанию прогресса — сможете ставить более детальные сроки и заранее видеть возможные варианты окончания проекта.
  • Управлению дедлайнами.
  • Оценке времени.
  • Оценке затрат.

Стоимость. От $6.25 за пользователя в месяц при годовой оплате. Бесплатный пробный период.

Язык. Английский.

Об инструменте. Paymoapp синхронизирует процессы и заменяет множество инструментов. Вам не нужно искать интеграции и платить за дополнительные подписки. Сервис станет достоверным источником проектной информации для всей вашей компании.

Paymoapp подойдет фрилансерам, работающим над ИТ-проектами.

Инструмент позволит вам:

  • Работать с разными видами отображения задач: диаграммой Ганта и канбан доской.
  • Взаимодействовать с командой благодаря комментариям в реальном времени.
  • Вести учет времени на задачи.
  • Отслеживать прогресс.
  • Вносить моментальные правки в задачи.
  • Работать с ресурсами — будете знать, кто перегружен, а на кого можно назначать задачи.
  • Создавать прозрачные отчеты с затраченным временем и проделанной работой. Между менеджерами и членами командами не будет разногласий.
  • Создавать инвойсы на разных языках.

Стоимость. От $9.56 за пользователя в месяц при годовой оплате. Бесплатно для фрилансеров с ограничением возможностей. Бесплатный 15-дневный пробный период.

Язык. Английский.

Об инструменте. С Workfront, современной платформой для управления проектами, менеджеры, тимлиды и команды получают весь необходимый набор инструментов для организации работы с запросами, а также для планирования и приоритизации проектов, управления процессами, оценки бюджетов и создания отчетов.

Для организации всех процессов ИТ-проекта есть возможности:

  • Автоматизации повторяющихся рабочих процессов. Достаточно уникальная возможность, выгодно выделяющая сервис на фоне конкурентов.
  • Приоритизации задач.
  • Управления запросами в одном месте — можете создавать автоматические и настраиваемые формы для обозначения масштаба проекта.
  • Управления ресурсами.
  • Использования готовых шаблонов.
  • Объединения всех задач в один список. Такой список, который ваша команда сама пожелает: структурированный/неструктурированный, официальный/неофициальный.
  • Взаимодействия в реальном времени. Workfront позволяет получать информацию только по работе из тематических веток, статусов и фидбэка.
  • Работы с разными методологиями управления проектами. Актуально для долгосрочных проектов, где нужна гибкость.

Стоимость. По запросу.

Язык. Английский.

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия, леченная интерлейкином-7

https://doi.org/10.1016/j.clinpr.2020.100049Получить права и контент

Основные моменты

•

Столкнувшись с ПМЛ, необходимо тщательно изучить основной иммунодефицит. быть сделано.

•

Долговременная лимфопения является вероятным маркером повышенного риска ПМЛ.

•

При лимфопении можно предложить IL-7 для ускорения восстановления иммунной системы.

•

Истощение Т-лимфоцитов, похоже, изменилось с клиническим разрешением ПМЛ.

Реферат

Предпосылки

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ) — редкая разрушительная инфекция мозга, вызываемая полиомавирусом JC (JCPyV) у пациентов с нарушенными клеточными иммунными ответами. В отсутствие эффективной противовирусной терапии неясно, может ли использование интерлейкина-7 (IL-7) усиливать клеточные иммунные ответы, необходимые для выживания при ПМЛ.

История болезни

У 78-летней женщины, лечившейся кортикостероидами от легочного саркоидоза 25 лет назад, развился ПМЛ, связанный с тяжелой идиопатической Т-клеточной лимфопенией, характеризующейся экспрессией рецепторов запрограммированной клеточной смерти-1 (PD-1). на циркулирующих CD4 + и CD8 + Т-клеток. Пациентке был поставлен диагноз через 12 недель после появления первых симптомов, и лечение миртазапином было начато немедленно. Однако болезнь прогрессировала, и лечение ИЛ-7 было начато через 17 недель после появления первых симптомов.

Результаты

На 21 неделе наблюдалось клиническое улучшение, и, несмотря на стойкие JCPyV-положительные спинномозговые жидкости до 36 недели, состояние пациента продолжало заметно улучшаться, как клинически, так и радиологически, наряду с увеличением периферических лимфоцитов и снижением экспрессии PD-1. Лечение переносилось хорошо, без поздних осложнений. Спустя более года после лечения (71 неделя) пациентка начала заботиться о себе, и у нее не было признаков рецидива ПМЛ, рецидива саркоидоза или рака.Однако наблюдалось умеренное увеличение сывороточного ангиотензин-превращающего фермента и растворимого в плазме рецептора интерлейкина-2.

Заключение

Столкнувшись с ПМЛ и лимфопенией, в отсутствие традиционных методов лечения основного иммунодефицита терапия ИЛ-7 может быть полезной в борьбе с полиомавирусом JC.

Ключевые слова

Вирус JC

JCPyV

IRIS

Иммунодефицит

Идиопатическая Т-клеточная лимфоцитопения

Интерлейкин-7

Клеточный иммунитет

клеточная смерть

T-9000 Программа истощения клеток

CYT107

Легочный саркоидоз

PML

Рекомендуемые статьиЦитирующие статьи (0)

© 2020 Автор (ы).Опубликовано Elsevier Ltd от имени Британской ассоциации инфекций.

Рекомендуемые статьи

Цитирующие статьи

% PDF-1.4 % 309 0 объект > эндобдж xref 309 356 0000000016 00000 н. 0000007442 00000 н. 0000007546 00000 н. 0000008532 00000 н. 0000008660 00000 н. 0000009055 00000 н. 0000009216 00000 н. 0000009375 00000 п. 0000009533 00000 н. 0000009691 00000 п. 0000009849 00000 н. 0000010008 00000 п. 0000010167 00000 п. 0000010326 00000 п. 0000010485 00000 п. 0000010645 00000 п. 0000010804 00000 п. 0000010962 00000 п. 0000011121 00000 п. 0000011279 00000 п. 0000011439 00000 п. 0000011600 00000 п. 0000011757 00000 п. 0000011917 00000 п. 0000012077 00000 п. 0000012237 00000 п. 0000012396 00000 п. 0000012552 00000 п. 0000012712 00000 п. 0000012870 00000 п. 0000013028 00000 п. 0000013189 00000 п. 0000013349 00000 п. 0000013508 00000 п. 0000013666 00000 п. 0000013825 00000 п. 0000013983 00000 п. 0000014142 00000 п. 0000014300 00000 п. 0000014461 00000 п. 0000014616 00000 п. 0000014770 00000 п. 0000014924 00000 п. 0000015082 00000 п. 0000015243 00000 п. 0000015404 00000 п. 0000015562 00000 п. 0000015721 00000 п. 0000015883 00000 п. 0000016041 00000 п. 0000016199 00000 п. 0000016360 00000 п. 0000016520 00000 п. 0000016559 00000 п. 0000016599 00000 п. 0000016638 00000 п. 0000016678 00000 п. 0000016717 00000 п. 0000016757 00000 п. 0000016796 00000 п. 0000016836 00000 п. 0000016897 00000 п. 0000016936 00000 п. 0000016976 00000 п. 0000017015 00000 п. 0000017055 00000 п. 0000017094 00000 п. 0000017134 00000 п. 0000017173 00000 п. 0000017213 00000 п. 0000017252 00000 п. 0000017292 00000 п. 0000017331 00000 п. 0000017371 00000 п. 0000017410 00000 п. 0000017450 00000 п. 0000017489 00000 п. 0000017529 00000 п. 0000017568 00000 п. 0000017608 00000 п. 0000017647 00000 п. 0000017687 00000 п. 0000017726 00000 п. 0000017766 00000 п. 0000017805 00000 п. 0000017845 00000 п. 0000017884 00000 п. 0000017924 00000 п. 0000017963 00000 п. 0000018003 00000 п. 0000018042 00000 п. 0000018082 00000 п. 0000018121 00000 п. 0000018161 00000 п. 0000018200 00000 н. 0000018240 00000 п. 0000018279 00000 п. 0000018319 00000 п. 0000018358 00000 п. 0000018398 00000 п. 0000018437 00000 п. 0000018477 00000 п. 0000018516 00000 п. 0000018556 00000 п. 0000018595 00000 п. 0000018635 00000 п. 0000018674 00000 п. 0000018714 00000 п. 0000018753 00000 п. 0000018793 00000 п. 0000018832 00000 п. 0000018872 00000 п. 0000018911 00000 п. 0000018951 00000 п. 0000018990 00000 п. 0000019030 00000 п. 0000019069 00000 п. 0000019109 00000 п. 0000019148 00000 п. 0000019188 00000 п. 0000019227 00000 п. 0000019267 00000 п. 0000019306 00000 п. 0000019346 00000 п. 0000019385 00000 п. 0000019425 00000 п. 0000019464 00000 п. 0000019504 00000 п. 0000019543 00000 п. 0000019583 00000 п. 0000019622 00000 п. 0000019662 00000 п. 0000019701 00000 п. 0000019741 00000 п. 0000019780 00000 п. 0000019820 00000 п. 0000019859 00000 п. 0000019899 00000 п. 0000019938 00000 п. 0000019978 00000 п. 0000020017 00000 п. 0000020057 00000 п. 0000020096 00000 н. 0000020136 00000 п. 0000020175 00000 п. 0000020215 00000 п. 0000020250 00000 п. 0000020316 00000 п. 0000020460 00000 п. 0000020599 00000 н. 0000020731 00000 п. 0000020867 00000 п. 0000021105 00000 п. 0000021426 00000 п. 0000021657 00000 п. 0000021740 00000 п. 0000021759 00000 п. 0000022001 00000 п. 0000022329 00000 п. 0000022554 00000 п. 0000022637 00000 п. 0000022656 00000 п. 0000023657 00000 п. 0000024339 00000 п. 0000024574 00000 п. 0000024660 00000 п. 0000024680 00000 п. 0000025571 00000 п. 0000026203 00000 п. 0000026444 00000 п. 0000026530 00000 п. 0000026550 00000 п. 0000036674 00000 п. 0000041693 00000 п. 0000041715 00000 п. 0000044934 00000 п. 0000044956 00000 п. 0000083967 00000 п. 0000083990 00000 п. 0000113909 00000 н. 0000113932 00000 н. 0000113990 00000 н. 0000114081 00000 н. 0000114182 00000 н. 0000114221 00000 н. 0000114373 00000 н. 0000114412 00000 н. 0000114497 00000 н. 0000114590 00000 н. 0000114725 00000 н. 0000114764 00000 н. 0000114843 00000 н. 0000114970 00000 н. 0000115111 00000 п. 0000115150 00000 н. 0000115275 00000 н. 0000115385 00000 н. 0000115525 00000 н. 0000115564 00000 н. 0000115656 00000 н. 0000115745 00000 н. 0000115840 00000 н. 0000115879 00000 п. 0000115973 00000 н. 0000116012 00000 н. 0000116157 00000 н. 0000116196 00000 н. 0000116277 00000 н. 0000116365 00000 н. 0000116500 00000 н. 0000116539 00000 н. 0000116630 00000 н. 0000116729 00000 н. 0000116864 00000 н. 0000116903 00000 н. 0000117001 00000 н. 0000117097 00000 н. 0000117240 00000 н. 0000117279 00000 н. 0000117394 00000 н. 0000117493 00000 н. 0000117593 00000 н. 0000117632 00000 н. 0000117741 00000 н. 0000117780 00000 н. 0000117923 00000 п. 0000117962 00000 н. 0000118072 00000 н. 0000118210 00000 п. 0000118249 00000 н. 0000118355 00000 н. 0000118394 00000 н. 0000118497 00000 н. 0000118536 00000 н. 0000118658 00000 н. 0000118697 00000 н. 0000118737 00000 н. 0000118777 00000 н. 0000118817 00000 н. 0000118857 00000 н. 0000118896 00000 н. 0000118936 00000 н. 0000118976 00000 н. 0000119016 00000 н. 0000119056 00000 н. 0000119095 00000 н. 0000119236 00000 н. 0000119275 00000 н. 0000119373 00000 н. 0000119412 00000 н. 0000119522 00000 н. 0000119561 00000 н. 0000119677 00000 н. 0000119716 00000 н. 0000119853 00000 н. 0000119892 00000 н. 0000119987 00000 н. 0000120026 00000 н. 0000120130 00000 н. 0000120169 00000 н. 0000120298 00000 н. 0000120337 00000 н. 0000120434 00000 н. 0000120473 00000 н. 0000120571 00000 н. 0000120610 00000 н. 0000120737 00000 н. 0000120776 00000 н. 0000120871 00000 н. 0000120910 00000 н. 0000120950 00000 н. 0000120990 00000 н. 0000121030 00000 н. 0000121070 00000 н. 0000121110 00000 н. 0000121150 00000 н. 0000121190 00000 н. 0000121230 00000 н. 0000121270 00000 н. 0000121310 00000 н. 0000121350 00000 н. 0000121390 00000 н. 0000121430 00000 н. 0000121469 00000 н. 0000121509 00000 н. 0000121549 00000 н. 0000121588 00000 н. 0000121628 00000 н. 0000121667 00000 н. 0000121707 00000 н. 0000121747 00000 н. 0000121786 00000 н. 0000121965 00000 н. 0000122004 00000 н. 0000122154 00000 н. 0000122193 00000 н. 0000122286 00000 н. 0000122325 00000 н. 0000122422 00000 н. 0000122461 00000 н. 0000122501 00000 н. 0000122541 00000 н. 0000122581 00000 н. 0000122621 00000 н. 0000122661 00000 н. 0000122700 00000 н. 0000122740 00000 н. 0000122780 00000 н. 0000122819 00000 н. 0000122922 00000 н. 0000122961 00000 н. 0000123059 00000 н. 0000123098 00000 н. 0000123196 00000 н. 0000123235 00000 н. 0000123363 00000 н. 0000123402 00000 н. 0000123496 00000 н. 0000123535 00000 н. 0000123575 00000 н. 0000123615 00000 н. 0000123655 00000 н. 0000123695 00000 н. 0000123735 00000 н. 0000123775 00000 н. 0000123814 00000 н. 0000123854 00000 н. 0000123894 00000 н. 0000123934 00000 н. 0000123974 00000 н. 0000124013 00000 н. 0000124115 00000 н. 0000124154 00000 н. 0000124194 00000 н. 0000124234 00000 н. 0000124273 00000 н. 0000124313 00000 н. 0000124353 00000 н. 0000124392 00000 н. 0000124432 00000 н. 0000124471 00000 н. 0000124511 00000 н. 0000124551 00000 н. 0000124590 00000 н. 0000124630 00000 н. 0000124669 00000 н. 0000124709 00000 н. 0000124749 00000 н. 0000124788 00000 н. 0000124828 00000 н. 0000124867 00000 н. 0000124907 00000 н. 0000124947 00000 н. 0000124987 00000 н. 0000125026 00000 н. 0000007588 00000 н. трейлер >

startxref 0 %% EOF 310 0 объект > эндобдж 311 0 объект > эндобдж 664 0 объект > транслировать xc«f`] Ȁ

Терапия кладрибином эффективна и безопасна для пациентов, ранее получавших натализумаб

Ther Adv Neurol Disord.2019; 12: 1756286419887596.

Нора Мён

Отделение неврологии, Ганноверская медицинская школа, Ганновер, Германия

Томас Скрипулец

Отделение неврологии, Ганноверская медицинская школа, Ганновер, Германия

Курт-Вольфрам Зюхс Отделение неврологии

, Ганноверская медицинская школа, Ганновер, Германия

Сильвия Менк

Нейроцентр Барсингхаузен, Барсингхаузен, Германия

Эльке Фосс

Нейроцентр Барсингхаузен, Барсингхаузен, Германия

Мартин Стангель, отделение нейрохимии и клинической нейрохимии

Клиническая нейрохимическая школа им. Мартина Стангеля Carl-Neuberg-Str.1, 30625 Ганновер, Германия

Нора Мён, отделение неврологии, Ганноверская медицинская школа, Ганновер, Германия;

* Эти авторы внесли равный вклад в статью

Поступила 12 июля 2019 г .; Принято 19 сентября 2019 г.

Эта статья цитировалась в других статьях в PMC.
Заявление о доступности данных

MS и EV имели полный доступ ко всем наборам данных и несли полную ответственность за целостность данных и точность анализа данных.Данные будут предоставлены по запросу любого квалифицированного исследователя.

Реферат

Справочная информация:

Гуманизированное моноклональное антитело против α4 интегрина натализумаб оказалось очень эффективным у пациентов с высокоактивным ремиттирующим ремиттирующим склерозом (РС), но несет в себе риск прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ). ). Недавно стали доступны новые терапевтические возможности для пациентов с высоким риском развития ПМЛ на фоне лечения натализумабом.Одним из этих новых терапевтических средств является пероральный синтетический аналог пурина кладрибин. Чтобы определить, является ли терапия кладрибином эффективной и безопасной у пациентов с РС, которые ранее получали натализумаб, мы проанализировали клинические, радиологические и лабораторные данные 17 пациентов, у которых лечение, модифицирующее заболевание (DMT), было переведено с натализумаба на кладрибин.

Методы:

В общей сложности 17 пациентов, ранее получавших натализумаб, были переведены на ДМТ с кладрибином из-за индекса антител к вирусу Джона Каннингема (JCV) выше 1.5 ( N = 13), текущая активность заболевания ( N = 6), активность заболевания при магнитно-резонансной томографии (МРТ) ( N = 4) или предпочтение пациентов ( N = 2). Был проведен обзор диаграммы и наблюдение за этими пациентами. Помимо МРТ и лабораторных данных, были проанализированы клинические данные относительно рецидивов рассеянного склероза и прогрессирования заболевания или возможных нежелательных явлений.

Результаты:

Средняя продолжительность лечения кладрибином с февраля 2018 г. по апрель 2019 г. составила 9.7 месяцев (диапазон: 1,5–15 месяцев). Ни у одного из наших 17 пациентов не было клинического рецидива. Только у двух пациентов на МРТ головного мозга было выявлено новое поражение Т2, но без каких-либо признаков ПМЛ. Как и ожидалось, снижение количества лимфоцитов было частым у пациентов, получавших кладрибин, но только у четырех пациентов наблюдалась лимфопения 2 степени (500–800 / мкл).

Выводы:

В нашей когорте переход с натализумаба на кладрибин был эффективным и безопасным. До сих пор не наблюдалось серьезных побочных эффектов, кроме лимфопении, особенно случаев ПМЛ.

Ключевые слова: рецидивирующе-ремиттирующий рассеянный склероз, натализумаб, кладрибин, прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия, лимфопения

Введение

В последние годы был достигнут значительный прогресс в лечении рассеянного склероза (РС) с помощью модифицирующих болезнь терапий. ) и несколько новых терапевтических агентов были одобрены. В 2004 году натализумаб получил одобрение Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA), а в 2006 году он также был выпущен на европейский рынок.Натализумаб представляет собой гуманизированное моноклональное антитело против α4 интегрина, которое ингибирует миграцию лимфоцитов и, наконец, ослабляет воспаление центральной нервной системы (ЦНС). 1 В феврале 2005 г. были зарегистрированы первые случаи прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) на фоне приема натализумаба. 2 ПМЛ в настоящее время является хорошо известным серьезным нежелательным явлением у пациентов, принимающих натализумаб. По состоянию на 7 марта 2019 г. зарегистрировано 814 подтвержденных случаев ПМЛ у пациентов, получавших натализумаб. 3 Индивидуальный риск развития ПМЛ для каждого пациента можно классифицировать на основе индекса антител к вирусу Джона Каннингема (JCV), продолжительности лечения и воздействия иммуносупрессивной терапии до введения натализумаба. Рекомендуется прекратить лечение натализумабом после 2 лет терапии и индекса антител к JCV выше 1,5. 4,5

В последнее время стали доступны новые терапевтические возможности для пациентов с высокоактивным ремиттирующим РС.Эти препараты могут быть альтернативой для пациентов с высоким риском развития ПМЛ на фоне лечения натализумабом. Одним из этих новых терапевтических средств является пероральный синтетический аналог пурина кладрибин, который в основном истощает лимфоциты и последовательно вызывает дозозависимое сокращение Т-клеток и В-клеток. Он был одобрен для терапии высокоактивного ремиттирующего РС в Европе в 2017 г. 6,7 и одобрен в марте 2019 г. FDA. Поскольку пациенты с предшествующей иммуномодулирующей терапией, такой как натализумаб, были исключены из клинических испытаний, до сих пор нет данных о безопасности и эффективности лечения кладрибином у этих пациентов.В нашем исследовании мы стремились восполнить этот пробел с помощью специальной группы пациентов.

Пациенты и методы

В нейроцентре в Барсингхаузене, Германия, в общей сложности 17 пациентов, ранее получавших натализумаб, были переведены на ДМТ с кладрибином в период с февраля 2018 г. по апрель 2019 г. Мы провели ретроспективное наблюдение этой специальной когорты, чтобы определить насколько эффективной и безопасной была новая терапия.

Изменение лечения было связано с высоким индексом антител к JCV ( N = 13) и / или продолжающейся активностью заболевания ( N = 6) и / или активностью заболевания при магнитно-резонансной томографии (МРТ) ( N = 4) или предпочтение пациентов ( N = 2).Были проанализированы лабораторные данные, МРТ головного мозга и клинические данные, включая оценку нежелательных явлений и клинической активности заболевания во время терапии кладрибином. Клинические данные основывались на отчетах пациентов во время их регулярных посещений. Они были опрошены относительно новых симптомов, которые могли возникнуть (связанные с РС или нет), и была проведена расширенная шкала статуса инвалидности (EDSS). Лабораторные данные включали измерение функции печени и почек, анализ крови и анализ подгрупп лимфоцитов (CD3 + -, CD4 + -, CD8 + Т-клетки и CD19 + B-клетки).Все измерения проводились в соответствии со стандартами местной лаборатории.

МРТ-исследования головного мозга проводились с использованием аппаратов 1,5 Тесла и включали T1-взвешенные, T2-взвешенные, восстановление с инверсией затухания жидкости, диффузионно-взвешенные последовательности и дополнительно усиленные T1-взвешенные последовательности. Последнее наблюдение за пациентами проводилось в период с 5 марта по 30 апреля 2019 года.

Одобрение исследования

Все пациенты дали письменное информированное согласие на публикацию и было дано одобрение местного комитета по этическим стандартам (18/2019).

Доступность данных

MS и EV имели полный доступ ко всем наборам данных и несли полную ответственность за целостность данных и точность анализа данных. Данные будут предоставлены по запросу любого квалифицированного исследователя.

Результаты

Характеристики пациентов

Клинические характеристики всех пациентов, участвовавших в исследовании, обобщены в. Когорта состояла из 11 женщин и 6 мужчин с РС в возрасте от 37 до 67 лет (средний возраст: 53 года). Всем пациентам был поставлен диагноз высокоактивный ремиттирующий рецидивирующий рассеянный склероз, что означает наличие как минимум двух или более серьезных клинических рецидивов в течение 1 года или как минимум двух новых поражений Т2 на МРТ головного мозга.Серьезные клинические рецидивы определялись как увеличение значения EDSS не менее чем на 0,5 балла со значительным и функционально значимым ухудшением ранее существовавших неврологических симптомов или появлением новых неврологических симптомов, имеющих функциональное значение. Средняя продолжительность заболевания составила 15,3 года (диапазон: 5,5–28 лет). В среднем до начала терапии натализумабом их лечили двумя другими лекарствами, модифицирующими болезнь. Средняя продолжительность лечения натализумабом составляла 5,6 года (диапазон: 0.96–12,25 лет) со средним значением 50,4 инфузий. У 13 из 17 пациентов (76,4%) индекс антител к JCV превышал 1,5. У двух (Clad3 и Clad6) из четырех пациентов с индексом антител к JCV ниже 1,5 во время лечения натализумабом была обнаружена активность заболевания (либо новое поражение на МРТ, либо новый рецидив). Два других пациента (Clad1 и Clad15) попросили о пероральном лечении, поэтому в этих двух случаях предпочтение отдельного пациента, а не повышенный риск ПМЛ или продолжающаяся активность заболевания, были основанием для перехода на ДМТ.Во время лечения натализумабом у шести пациентов (35,3%) был зарегистрирован по крайней мере один рецидив, а у четырех пациентов (23,5%) была обнаружена активность МРТ. У 15 пациентов (Clad1–12, –15, –16 и Clad17) были протестированы нейтрализующие антитела против натализумаба посредством иммуноферментного анализа (ELISA). Ни у одного из испытуемых пациентов антитела к лекарственным препаратам не наблюдались. У пациентов Clad13 и Clad14, у которых не было активности заболевания во время лечения натализумабом, нейтрализующие антитела не оценивались. Средний интервал между прекращением лечения натализумабом и началом приема кладрибина составлял 16 недель (диапазон: 9–23 недели).В большинстве случаев длительный латентный период не был сознательным решением, а был результатом различных задержек, например, из-за необходимых вакцинаций, внеплановой операции или инфекций, требующих лечения антибиотиками. Медиана EDSS когорты в начале приема кладрибина составила 3,34, варьируя от 1,5 до 6,5 баллов. Вторичное прогрессирование заболевания было исключено при клиническом обследовании , включая EDSS во время ежеквартальных контрольных посещений. Ни у одного пациента не наблюдалось постепенного ухудшения симптомов, указывающих на вторичный прогрессирующий РС.Тяжелые сопутствующие заболевания в нашей когорте не наблюдались. Наиболее частыми сопутствующими заболеваниями были депрессия (17,6%), дегенеративные изменения позвоночника (17,6%) и гипотиреоз (11,8%). Одна женщина представила положительный результат теста QuantiFERON®, но не имела клинических или рентгенологических признаков туберкулеза.

Таблица 1.

Клинические данные и анамнез рассеянного склероза.

48 67258 2018 11 9025 9025 2018 2018 9025 9025 1
Возраст (лет) Пол Годы с момента постановки диагноза РС Дата начала Одеты Продолжительность Нат-терапия лет (циклы) Латентность Nat-Clad (недели) МРТ-активность во время Nat Количество новых поражений T2 (Gd +) (годы до Nat) Количество рецидивов в последние годы до Nat Годовая частота рецидивов до Nat DMT до Nat Азатиоприн да / нет Индекс антител к JCV Коморбидность
Clad1 55 м 16.5 Янв 2019 5,2 (53) 14 Нет 1 (0) 2 1,0 2 Нет 1,13 Дегенеративный синдром LWS f 10 апр 2018 3,9 (41) 16 Нет 1 (0) 2 0,83 2 Нет передний левый 4,55
Clad3 44 м 5.5 Март 2018 3 (30) 23 Нет NA 2 0,8 1 Нет 0,25 Рецидивирующая депрессия
18 фев 2019 12,25 (93) 17 Нет 0 (0) 3 1,74 4 Да 2,58 50 f 13 март 2018 1.35 (19) 17 Нет 0 (1) 1 0,17 1 Нет 1,58
Clad6 50 март 9,38 (74) 23 Да 0 (0) 1 0,28 3 Нет 0,58
Май 2018 4.85 (53) 17 Да 2 (0) 2 0,65 2 Да 2,9 RLS, рецидивирующая депрессия, дегенеративные изменения шейного отдела позвоночника 52258
f 18 Январь 2019 6,58 (65) 13 Нет 0 (3) 0 0,26 1 Нет 2,56 57 м 28 окт 2018 6.75 (65) 12 Нет NA 3 0,47 2 Нет 2,7 IDDM, гиперхолестеринемия
m. 2018 5,33 (54) 9 Нет NA 2 0,41 2 Нет 3,69
0.96 (12) 18 Да 1 (0) 1 0,36 4 Нет 1,68
Clad12 10,67 (97) 9 Да NA 3 1,06 2 Да 3,26 Депрессия
9025 Июн 2018 10 (41) 12 № NA 3 1.25 2 Нет 1.79 Гипотиреоз
Clad14 47 f 11 апр 2018 1.08 (11) 1 0,71 1 Нет 2,9
Clad15 66 f 12 Янв 2018 4,58 0) 1 0.54 1 Нет 1.03
Clad16 57 f 8 октябрь 2018 2,83 (28) 20 1,16 1 Нет 2,21 Положительный результат теста QuantiFERON (нет доказательств туберкулеза), остеохондроз позвоночника, синдром локтевой борозды
Clad17 6.75 (73) 17 Нет NA 2 0,63 2 Да 1,74 Невралгия тройничного нерва, гипотиреоз

Первый пациент, чей препарат был переведен с натализумаба на кладрибин, начал новое лечение 15,5 месяцев назад. К настоящему времени шесть пациентов завершили, по крайней мере, первый месяц второго года лечения, а четыре пациента полностью завершили терапию кладрибином.Последний пациент, включенный в нашу когорту, получил первую таблетку кладрибина за 1,5 месяца до этого анализа. Учитывая этот диапазон 1,5–15,5 месяцев, средний период наблюдения составил 9,7 месяцев (). В течение этого периода ни один пациент не сообщал о симптомах, указывающих на активность заболевания рассеянным склерозом. У одной женщины и одного мужчины (11,8%) новое поражение мозга Т2 было обнаружено на МРТ, при этом ни у одного из пациентов не было признаков ПМЛ (). У обоих пациентов новые поражения возникли в течение 1 и 3 месяцев после начала приема кладрибина, соответственно.Четыре пациента описали легкие преходящие жалобы после введения кладрибина, такие как головная боль, головокружение или гипертония. До сих пор ни у одного пациента не наблюдалось ухудшения EDSS.

Таблица 2.

Побочные эффекты и активность заболевания во время лечения кладрибином.

02.2019 9025 Нет 6,506.2018 Облако10.2018
Дата начала В одежде Продолжительность В одежде (мес.) Неблагоприятные события В одежде (продолжительность) МРТ активность в одежде (дата) Доказательства ПМЛ Рецидив во время начала использования CladSS ED Текущий EDSS
Clad1 23.01.2019 3,25 Нет 1 новое поражение; правое ядро ​​lentiformis (08.04.2019) Нет Нет 3 3
Clad2 30.04.2018 12 Нет Нет Нет Нет Нет Нет Нет 3
Clad3 23.03.2018 13,25 Нет Нет Нет Нет 6 6
Clad7 11. 2,5 Головокружение, артериальная гипертензия (1 неделя) Нет Нет Нет 4 4
Clad5 28.03.2018 13 Нет 13 Нет NA NA
Clad6 08.03.2018 13,75 Метеоризм (1 неделя) Нет Нет Нет 2 2 28.05.2018 11 Нет Нет Нет Нет 2 2
Clad8 08.01.2019 3.75 9025 новый 9025 lesion кортикальная височная справа (28.01.2019) Нет Нет 2,5 2,5
Clad9 01.10.2018 7 Нет Нет Нет Нет Нет 4
Clad10 09.04.2018 12,75 Головная боль (5 дней) Нет Нет Нет 2,5 2,5
Clad11 28.04.2018 12 1,5 1,5
Clad12 21.02.2018 14,25 Нет Нет Нет Нет 6,5
10,5 Нет Нет Нет Нет 5 4,5
Clad14 20.04.2018 12.25 Нет 4
Clad15 16.01.2018 15,5 Нет Нет Нет Нет 2,5 2,5
6,75 Кислотное расстройство пищеварения (несколько дней) Нет Нет Нет 2 2
Clad17 15.03.2019 9025 9025 № 3 3

Кладрибин оказался безопасным у пациентов, ранее получавших натализумаб

Помимо клинических данных, для оценки безопасности лечения кладрибином использовались результаты регулярных лабораторных исследований.показывает среднее количество лимфоцитов у всех людей в разные моменты времени. Перед началом лечения кладрибином были произведены анализы крови. Последующие анализы от одного до четырех (fu1–4) были выполнены через 1–3 месяца (fu1), 4–6 месяцев (fu2), 7–9 месяцев (fu3) или более 9 месяцев (fu4) после начало терапии кладрибином соответственно. Когорта показала самое низкое количество лимфоцитов через 3-5 месяцев после начала приема кладрибина. Наименьшее среднее значение наблюдалось для fu2 (медиана: 1029 / мкл), что на ± 58% меньше исходного уровня перед обработкой (медиана: 2458 / мкл).В целом мы не наблюдали резкого снижения количества лимфоцитов. У одного пациента количество лимфоцитов составляло 500 / мкл через 2 месяца после начала лечения кладрибином. Это был самый низкий общий показатель среди всех пациентов. Помимо анализа крови, регулярно контролировали трансаминазы. Ни у одного пациента не наблюдалось значительного повышения уровня аланинаминотрансферазы или аспартатаминотрансферазы в течение периода наблюдения (данные не показаны). За исключением преходящих и легких симптомов вскоре после приема препарата, таких как головокружение или головная боль (), до сих пор не сообщалось о других побочных эффектах.В контексте вопросов безопасности большое значение имеет тот факт, что ни у одного пациента не было рентгенологических признаков ПМЛ. Сроки проведения МРТ головного мозга в нашей когорте были немного разными. Большинству пациентов делали МРТ головного мозга каждые 3–6 месяцев. В Clad3 МРТ выполняли каждые 12 месяцев, а в Clad14 МРТ проходили только спорадически. По сравнению с предыдущими годами и в соответствии с текущими рекомендациями с 2018 года большинство МРТ-исследований выполнялись без сканирования с усилением гадолиния в случае незаметных неконтрастных МРТ.

Измерение лимфоцитов во время терапии кладрибином.

Измерение количества лимфоцитов у всех 17 пациентов в разное время. Исходный уровень определялся как количество лимфоцитов не более чем за 1,5 месяца до лечения кладрибином. Сроки наблюдения были определены следующим образом: fu1: 1–3 месяца после кладрибина; fu2: 4–6 месяцев после кладрибина; fu3: 7–9 месяцев после кладрибина; fu4:> 9 месяцев после кладрибина.

Для дальнейшего изучения механизма действия кладрибина был проведен анализ подгрупп лимфоцитов.показывает примерный курс лечения пяти пациентов (Clad6, Clad9, Clad10, Clad11, Clad12). Эти пять пациентов были отобраны, поскольку у них были наиболее частые и наиболее репрезентативные лабораторные данные. У других пациентов было меньше значений, что, однако, не изменило общего значения. В абсолютных числах количество CD3 + -, CD4 + -, CD8 + и CD19 + -клеток уменьшилось по сравнению с исходным уровнем. В большинстве случаев Т-клетки (CD3 +, а также CD4 + и CD8 +) достигли своего минимума при fu2, тогда как клетки CD19 + показали более раннее снижение ().Таким образом, при fu1 доля подгрупп сместилась в сторону более высокого процента Т-клеток ()). В ходе исследования доля CD19 + клеток снова увеличилась.

Анализ подгрупп лимфоцитов при терапии кладрибином.

Измерение подгрупп лимфоцитов отобранных пациентов (Clad3, Clad6, Clad9, Clad10, Clad11, Clad12). На (a) представлены абсолютные числа, а на (b) показано процентное содержание клеток CD3 +, CD19 +, CD4 + и CD8 +. Исходный и последующий периоды определены в.

Обсуждение

Поиск альтернативных лечению натализумаба пациентов с высокоактивным ремиттирующим РС и высоким индексом антител к JCV является очень важной темой. Пероральный синтетический аналог пурина кладрибин является многообещающим лекарственным средством-кандидатом. Кладрибин активируется за счет внутриклеточного фосфорилирования дезоксицитидинкиназой (DCK). 8 Поскольку лимфоциты содержат более высокое соотношение DCK по сравнению с другими типами клеток, они особенно уязвимы для накопления активного метаболита кладрибина и, следовательно, для гибели клеток. 9 Тот факт, что негематологические клетки менее чувствительны к кладрибину, может объяснить низкую частоту побочных эффектов при лечении кладрибином. 10 В нашей когорте только у четырех пациентов появились преходящие неспецифические симптомы после первого цикла кладрибина. Серьезных нежелательных явлений не было ().

Согласно нашим результатам, кладрибин показал благоприятный профиль безопасности во всех исследованиях. 11 Как отражение механизма действия кладрибина 10 лимфопения чаще встречалась в группах кладрибина (комбинированная группа кладрибина 27% против 1.8% в плацебо) в исследовании CLARITY. 6 Среди наших пациентов после лечения кладрибином наблюдалось явное уменьшение лимфоцитов (). Самый низкий уровень был достигнут через 3-4 месяца после начала терапии. Только у двух пациентов наблюдалась лимфопения 800 / мкл и ниже, поэтому кладрибин оказался безопасным в отношении этого ожидаемого побочного эффекта. Кладрибин восстанавливает как В-клетки, так и Т-клетки. Известно, что уменьшение количества лимфоцитов после введения кладрибина является относительно постепенным по сравнению с быстрым уменьшением после лечения моноклональными антителами. 12 Дополнительно были проведены исследования иммунофенотипирования у 309 участников CLARITY. 12 В отличие от нашей когорты, среднее количество лимфоцитов в этом исследовании достигло своего надира в конце второй недели лечения (примерно через 5 недель после начала терапии). Наши пациенты, которые ранее получали натализумаб, достигли надира лимфоцитов на 12–16 неделе после начала лечения кладрибином. Бейкер и его коллеги продемонстрировали, что величина и кинетика истощения явно различаются между Т-клетками и В-клетками.Они заметили, что популяция В-клеток истощена в наибольшей степени, но с более быстрым восстановлением по сравнению с Т-клетками. 12 Мы подтвердили эти данные с помощью анализа субпопуляции лимфоцитов у наших пациентов (). Клетки CD19 + практически полностью исчезали при fu1. В дальнейшем их относительная доля постоянно увеличивалась. Напротив, CD3 + Т-клетки достигли самого низкого значения при fu2. Величина и кинетика общего снижения Т-лимфоцитов отражалась на CD4 + Т-лимфоцитах.Таким образом, за исключением времени максимального сокращения лимфоцитов, характеристики анализа подгруппы лимфоцитов в нашей когорте сопоставимы с данными, опубликованными ранее. Таким образом, предшествующее лечение натализумабом, по-видимому, не влияет на влияние кладрибина на лимфоциты. Следует отметить, что латентный период между окончанием лечения натализумабом и индукцией кладрибина был довольно большим (в среднем 16 недель) (). Недавно Джейкобс и его коллеги предположили, что особенно В-клетки памяти (CD19 + CD27 +) восприимчивы к кладрибину и что кладрибин может снижать активность заболевания при РС, истощая эти циркулирующие В-клетки памяти. 13 В нашем исследовании мы не изучали влияние кладрибина на В-клетки памяти, но для последующих исследований он может служить полезным инструментом для различения пациентов с продолжающейся активностью заболевания после введения кладрибина и пациентов, у которых не наблюдается рецидивов.

Хотя между окончанием приема натализумаба и началом приема кладрибина прошло несколько недель, ни у одного из наших пациентов не было клинического рецидива в этот промежуток времени. Как правило, мы рекомендуем латентный период не более 8–9 недель.Примечательно, что среди всех пациентов, у которых латентный период лечения натализумабом и кладрибином превышал 12 месяцев ( n = 14), ни у одного не было клинического рецидива. Можно предположить, что наша когорта состоит из пациентов с очень низкой общей активностью заболевания, однако клинические данные до лечения натализумабом не подтверждают это предположение (). В нашей когорте не все пациенты имели стабильное заболевание при лечении натализумабом. Четыре пациента проявили активность МРТ и шесть пациентов имели рецидивы ().За исключением одной женщины (Clad8) и одного мужчины (Clad1) ни один из этих пациентов до сих пор не проявлял активности заболевания после индукции кладрибином. В обоих случаях МРТ активность наблюдалась в течение первых 3 месяцев после начала приема кладрибина. Поскольку лимфоциты достигают своего самого низкого уровня при fu2 (4-6 месяцев после начала применения кладрибина), можно предположить, что кладрибин не раскрыл свой полный потенциал, когда появились новые поражения МРТ. Пациент Clad8 также имел высокую активность МРТ во время приема других DMT. У шести пациентов возникли клинические рецидивы во время терапии натализумабом ().Таким образом, лечение кладрибином оказалось эффективным не только у стабильных пациентов, но и у пациентов с продолжающейся активностью заболевания во время терапии натализумабом. Помимо эффективности, отсутствие показаний для (переносимого) ПМЛ у наших пациентов, некоторые из которых лечились натализумабом в течение многих лет, делает кладрибин привлекательной альтернативой для пациентов с высокоактивным ремиттирующим РС и высоким уровнем Индекс антител к JCV. Тем не менее, эти пациенты должны быть тщательно обследованы, а их МРТ должны быть тщательно проверены до начала приема кладрибина, чтобы минимизировать риск потенциального переноса ПМЛ.

В качестве альтернативы замене натализумаба было предложено введение натализумаба с увеличенным интервалом дозирования (EID) в качестве стратегии, потенциально снижающей частоту ПМЛ при сохранении его терапевтической эффективности. Отдельные ретроспективные исследования 14–16 постулировали, что терапевтическая эффективность натализумаба не зависит от EID. Тот факт, что EID приводит к снижению заболеваемости ПМЛ, еще не доказан. В нашем регионе мы наблюдали отдельные случаи, когда у пациентов, получавших натализумаб, развивалась ПМЛ, несмотря на EID.Это причина, по которой мы стремились полностью изменить ДМТ.

У нашего исследования есть несколько ограничений. Несмотря на то, что наша когорта до сих пор уникальна, количество пациентов ограничено. Тем не менее, мы считаем, что соответствующие результаты, касающиеся недавно одобренного препарата, следует публиковать как можно раньше. Поскольку это ретроспективное исследование, не все участники наблюдались в одно и то же время. Кроме того, время ожидания между первым введением кладрибина и последующими анализами крови, а также количество общих анализов крови варьировалось от пациента к пациенту.Наше исследование носит наблюдательный характер, поэтому в контрольную группу не вошли. Этот клинический опыт показывает, что благоприятная переносимость и удобство обращения повышают приверженность пациентов к приему таблеток кладрибина, но клинический мониторинг затруднен, поскольку пациенты часто не соблюдают свои обычные приемы.

Заключение

Пациентам, страдающим высокоактивным ремиттирующим РС, ранее лечившимся натализумабом и высоким индексом антител к JCV, необходима безопасная и эффективная терапевтическая альтернатива.На основе ретроспективного катамнестического исследования 17 пациентов, у которых ДМТ был переведен с натализумаба на кладрибин, мы показали, что кладрибин не только высокоэффективен, но и не приводит к серьезным побочным эффектам.

Благодарности

Старшие авторы Е.В. и М.С. внесли равный вклад в рукопись.

Сноски

Финансирование: Авторы не получили финансовой поддержки для исследования, авторства и / или публикации этой статьи.

Заявление о конфликте интересов: TS получил гонорары за чтение лекций и дорожные расходы для посещения встреч от компаний Bayer Vital, Biogen, Merck Serono, Novartis, Roche и Sanofi. KWS получал гонорары и / или гранты на поездки от Merck Serono и UCB. SM получил гонорары за чтение лекций от Bayer, Biogen, Celgene, Merck Serono, Novartis, Roche, Teva и Sanofi-Genzyme, а также финансовую поддержку исследований от Novartis и Roche. EV получил гонорары за чтение лекций от компаний Bayer, Biogen, Celgene, Merck Serono, Novartis, Roche и Sanofi-Genzyme, а также поддержку финансовых исследований от компаний Novartis и Roche.MS получила гонорары за чтение лекций или консультации от Alexion Pharmaceuticals, Bayer Healthcare, Biogen, CSL Behring, Grifols, Merck Serono, Novartis, Roche, Sanofi-Genzyme, Takeda и Teva, а также исследовательскую поддержку от Merck Serono и Sanofi-Genzyme.

ORCID ID: Martin Stangel https://orcid.org/0000-0003-2504-5398

Информация для авторов

Нора Мён, Отделение неврологии, Ганноверская медицинская школа, Ганновер, Германия.

Томас Скрипулец, отделение неврологии, Ганноверская медицинская школа, Ганновер, Германия.

Курт-Вольфрам Зюс, отделение неврологии, Ганноверская медицинская школа, Ганновер, Германия.

Сильвия Менк, Нейроцентр Барсингхаузен, Барсингхаузен, Германия.

Эльке Фосс, Нейроцентр Барсингхаузен, Барсингхаузен, Германия.

Мартин Стангель, клиническая нейроиммунология и нейрохимия, отделение неврологии, Ганноверская медицинская школа, Carl-Neuberg-Str. 1, 30625 Ганновер, Германия.

Ссылки

1. Йеднок Т.А., Стейнмант Л., Карин Нэннон С. и др.Профилактика экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита с помощью антител против интегрина α4β1. Природа 1992; 356: 63–66. [PubMed] [Google Scholar] 2. Лангер-Гулд А., Атлас С.В., Грин А.Дж. и др. Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия у пациента, получавшего натализумаб. N Engl J Med 2005; 353: 375–381. [PubMed] [Google Scholar] 3. Biogen Medinfo. Tysabri безопасность-менеджмент. www.tysabri.de (по состоянию на 28 мая 2019 г.) 4. Блумгрен Г., Ричман С., Хотерманс С. и др. Риск прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии, связанной с натализумабом.N Engl J Med 2012; 366: 1870–1880. [PubMed] [Google Scholar] 5. Соренсен П.С., Бертолотто А., Эдан Г. и др. Стратификация риска прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии у пациентов, получавших натализумаб. Mult Scler 2012; 18: 143–152. [PubMed] [Google Scholar] 6. Джованнони Дж., Коми Дж., Кук С. и др. Плацебо-контролируемое испытание перорального кладрибина при рецидивирующем рассеянном склерозе. N Engl J Med 2010; 362: 416–426. [PubMed] [Google Scholar] 8. Sipe JC. Кладрибин при рассеянном склерозе: обзор и текущее состояние.Опытный Rev Neurother 2005; 5: 721–727. [PubMed] [Google Scholar] 9. Кавасаки Х., Каррера С.Дж., Пиро Л.Д. и др. Связь дезоксицитидинкиназы и цитоплазматической 5′-нуклеотидазы с химиотерапевтической эффективностью 2-хлордезоксиаденозина. Кровь 1993; 81: 597–601. [PubMed] [Google Scholar] 10. Лейст Т.П., Вайссерт Р. Кладрибин: механизм действия и значение для лечения рассеянного склероза. Клин Нейрофармакол 2011; 34: 28–35. [PubMed] [Google Scholar] 11. Соренсен П.С., Селлебьерг Ф. Импульсная восстановительная иммунная терапия при рассеянном склерозе.Ther Adv Neurol Disord. Epub перед печатью 28 Март 2019. DOI: 10.1177 / 1756286419836913. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 12. Бейкер Д., Херрод С.С., Альварес-Гонсалес С. и др. И кладрибин, и алемтузумаб могут влиять на рассеянный склероз через истощение В-клеток. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. Epub впереди печати 5 июнь 2017. DOI: 10.1212 / NXI.0000000000000360. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 13. Джейкобс Б.М., Аммоскато Ф., Джованнони Г. и др. Кладрибин: механизмы и загадки рассеянного склероза.J Neurol нейрохирургическая психиатрия 2018; 89: 1266–1271. [PubMed] [Google Scholar] 14. Жовтис Райерсон Л., Фроман Т.С., Фоли Дж. И др. Увеличенный интервал дозирования натализумаба при рассеянном склерозе. J Neurol нейрохирургическая психиатрия 2016; 87: 885–889. [PubMed] [Google Scholar] 15. Бомпрецци Р., Павате С. Увеличенный интервал дозирования натализумаба: двухцентровый, 7-летний опыт. Ther Adv Neurol Disord 2014; 7: 227–231. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 16. Ямут Б.И., Сахрайан М.А. и др. Эффективность и безопасность применения натализумаба с увеличенным интервалом дозирования.Расстройство отношения мультисклера 2018; 24: 113–116. [PubMed] [Google Scholar]

Запросы на освобождение от оплачиваемого семейного и медицинского отпусков, регистрация, взносы и платежи

Начиная с января 2021 года большинство работников Массачусетса будут иметь право на получение оплачиваемого отпуска по семейным обстоятельствам продолжительностью до 12 недель и оплачиваемого отпуска по болезни до 20 недель. Программа будет финансироваться за счет премий, выплачиваемых работниками, работодателями и самозанятыми. Взносы в программу начнутся 1 октября 2019 г., и управление ими будет осуществляться через Департамент семейных и медицинских отпусков (DFML) на M.G.L. c.175M.

Для получения подробной информации о льготах, предусмотренных этим новым законом, посетите веб-сайт DFML.

Физические лица, подпадающие под действие закона

С 1 октября 2019 года предприятия, в которых есть хотя бы один сотрудник из Массачусетса, будут обязаны перечислять взносы в PFML от имени каждого сотрудника в Доверительный фонд безопасности семьи и занятости. Ниже описано, на кого распространяется программа PFML.

W-2
Сотрудники W-2 (полный, неполный или сезонный) будут всегда учитываться как покрытые физические лица.Как правило, критерии соответствия требованиям программы страхования по безработице в Массачусетсе применяются при определении права на получение PFML. Если вы обязаны сообщать о заработной плате сотрудника W-2 в Департамент помощи по безработице (DUA), этот сотрудник должен быть засчитан. Сотрудникам не обязательно проживать в Массачусетсе, чтобы получить страховое покрытие.

1099-MISC независимые подрядчики
Работники, чьи платежи указаны в форме IRS 1099-MISC (1099-MISC worker), засчитываются в ваше общее количество охваченных лиц , только если они составляют более 50% от вашего всего сотрудника (вместе взятых сотрудников W-2 и 1099 сотрудников MISC).В противном случае работодатель не обязан вносить взносы или отчитываться в отношении работников 1099-MISC.

Платежи, произведенные физическим лицам и указанные в форме IRS 1099-MISC, по-прежнему покрываются программой PFML. Эти выплаты включают определенные призы, награды и другие доходы, указанные во вставке 3; выручка от рыболовного судна указана во вставке 5; медицинские и медицинские платежи, указанные во вставке 6; доходы от страхования урожая, указанные во вставке 9; и избыточная выручка от продажи золотого парашюта, указанная во вставке 13. Дальнейшие инструкции IRS относительно платежей IRS по форме 1099-MISC можно найти здесь.Программа PFML применяется только к лицам, получающим эти платежи, если такие лица составляют более 50% рабочей силы компании. Информацию о том, как компания принимает решение о своей рабочей силе, можно найти здесь.

DFML установил, что все компенсации, не относящиеся к работникам, выплаченные 1 января 2020 года или после этой даты и указанные во вставке 1 формы IRS 1099-NEC, освобождаются от требований программы PFML по удержанию и уплате взносов. Обратите внимание, что до 1 января 2020 года о такой компенсации сообщалось в форме IRS 1099-MISC.Соответственно, с 1 октября 2019 года по 31 декабря 2019 года работники, платежи которых должны были отражаться в форме IRS 1099-MISC, подпадали под действие программы PFML.

Подсчет 1099-MISC независимых подрядчиков как физических лиц

Чтобы работник 1099-MISC считался частью вашей рабочей силы в штате Массачусетс, работник 1099-MISC ДОЛЖЕН:

  1. Получать платежи, указанные в форме IRS 1009-MISC
  2. Оказание услуг как физическое лицо
  3. Жить в Массачусетсе
  4. Выполнение услуг в Массачусетсе

Закон о безработице штата Массачусетс определяет независимых подрядчиков как рабочих, которые соответствуют этому трехчастному тесту.

Если работник соответствует критериям для того, чтобы быть застрахованным лицом, и вы определили, что этот работник не является независимым подрядчиком по трехчастному тесту, то вы должны засчитать его или ее как члена вашей рабочей силы в Массачусетсе.

Платежи физическим лицам, указанные в форме IRS 1099-MISC, покрываются программой PFML. Эти выплаты включают определенные призы, награды и другие доходы, указанные во вставке 3; выручка от рыболовного судна указана во вставке 5; медицинские и медицинские платежи, указанные во вставке 6; доходы от страхования урожая, указанные во вставке 9; и избыточная выручка от продажи золотых парашютов указана во вставке 13.Дополнительные инструкции от IRS относительно платежей IRS Form 1099-MISC можно найти здесь. Программа PFML применяется только к лицам, получающим эти платежи, если такие лица составляют более 50% рабочей силы компании. Информацию о том, как компания принимает решение о своей рабочей силе, можно найти здесь.

Форма 1099-MISC

Требуемые взносы

Ежеквартально вы должны будете делать взносы для всех лиц, входящих в вашу рабочую силу.Вы можете вычесть часть требуемого взноса из заработной платы, которую вы платите своим сотрудникам, и из выплат, которые вы производите сотрудникам 1099-MISC, которые соответствуют критериям страхования. Работодатель может выбрать оплату взноса работника полностью или частично. Если в вашей рабочей силе менее 25 застрахованных лиц, вы не несете ответственности за выплату доли взноса работодателю. Однако вы можете решить покрыть часть или всю долю застрахованных лиц.

Разделение взносов

Работодатели с 25 и более сотрудниками должны будут перечислить взнос в DFML в размере 0.75% (0,62% для взносов за отпуск по болезни и 0,13% для взносов за отпуск по семейным обстоятельствам) от приемлемой заработной платы. Этот взнос может быть разделен между удержаниями из заработной платы сотрудников и взносом работодателя, и он будет поддерживать оба типа отпуска.

1099-NEC

DFML установил, что все компенсации, не относящиеся к работникам, выплаченные 1 января 2020 года или после этой даты и указанные во вставке 1 формы IRS 1099-NEC, освобождаются от требований программы PFML по удержанию и уплате взносов.Обратите внимание, что до 1 января 2020 года о такой компенсации сообщалось в форме IRS 1099-MISC. Соответственно, с 1 октября 2019 года по 31 декабря 2019 года работники, платежи которых должны были отражаться в форме IRS 1099-MISC, подпадали под действие программы PFML.

Обновленные рекомендации по минимизации риска редкой инфекции головного мозга PML с Tysabri — Комментарий к рекомендации EMA

Хосе Мартинес-Родригес

оригинал статьи можно найти здесь

«Лучше на три часа раньше, чем на минуту позже».
Шекспир, Веселые жены Виндзора, действие II, сцена II.

По прошествии более чем десяти лет с момента утверждения натализумаба большинство специалистов по РС считают эту биологическую терапию одним из самых эффективных препаратов, которые у нас есть в настоящее время для лечения пациентов с ремиттирующим РС. Однако проблема, с которой мы сталкиваемся, когда начинаем использовать натализумаб, — это риск развития прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) у некоторых пациентов. ПМЛ — очень серьезное заболевание, вызываемое вирусом JC, приводящее в некоторых случаях к плохому функциональному исходу и летальному исходу.Оценка риска ПМЛ в настоящее время определяется тремя факторами: предыдущим применением иммунодепрессантов, продолжительностью терапии натализумабом более 24 месяцев и серологией JCV, расширенной до анализа индекса антител к JCV для стратификации риска ПМЛ1. 12 февраля EMA опубликовало рекомендации по усилению надзора за пациентами с РС высокого риска, принимающими натализумаб, после данных промежуточного отчета клинического исследования STRATIFY-2, предполагающих, что частота сероконверсии JCV при этой терапии может быть выше, чем ожидалось.1 Обновлено до декабря 2015 г.2 Сообщалось о 614 случаях ПМЛ, связанных с натализумабом, что заставило научное сообщество пересмотреть мнение о том, что это осложнение может быть гораздо более частым, чем ожидалось ранее. На основании недавних публикаций 3 риск ПМЛ у пациентов, получающих натализумаб в течение 24 месяцев, по-видимому, не увеличился за последние несколько лет; тем не менее, риск ПМЛ у пациентов с JCV + MS, получающих натализумаб в течение более 24 месяцев, примерно в два-три раза выше, чем по сравнению с предыдущими оценками, выполненными в 2012 г., 4,5 в основном у пациентов с предыдущей иммунодепрессивной терапией, но также и для пациентов без .Следовательно, рекомендации EMA ориентированы на пациентов, получающих натализумаб более 24 месяцев, предполагая, что эту терапию следует продолжать у пациентов с более высоким риском развития ПМЛ, только если преимущества перевешивают риски, включая индекс антител к JCV в качестве инструмента для стратификации риска.

Пока мы ждем лучших биомаркеров для оценки риска ПМЛ, индекс JCV может быть применен для классификации риска ПМЛ у пациентов, ранее не принимавших иммунодепрессанты.Однако при использовании этого биомаркера необходимо учитывать некоторые важные моменты. Во-первых, статус антител к JCV не всегда позволяет идентифицировать всех пациентов, инфицированных этим вирусом, что подтверждается исключительными случаями, серонегативными по JCV до развития ПМЛ.1,6 Пациенты с отрицательной серологией против JCV все еще подвержены риску первичной инфекции JCV, а также отрицательный тест не исключает отсутствия инфекции JCV (до 3% ложноотрицательных тестов), что, возможно, объясняется слишком низкой периферической вирусной активностью.7 Во-вторых, в некоторых случаях значения индекса JCV могут увеличиваться со временем (до 17% пациентов) 8, что создает ложное ощущение безопасности в тех случаях с низким индексом, если не выполняется более частая переоценка. Наконец, противоположное впечатление об угрозе ПМЛ может быть получено из свидетельств того, что большинство пациентов с JCV + MS, получающих терапию натализумабом, будут отнесены к категории наивысшего риска ПМЛ с использованием индекса JCV (например,> 1,5), при этом ПМЛ развивается лишь у очень немногих из них. их. Принимая во внимание динамический характер иммунного взаимодействия JCV-хозяина, необходим более частый мониторинг теста на антитела, как предложено EMA.

Следует отметить, что раннее выявление ПМЛ может ограничить вызванное вирусом повреждение головного мозга, требуя от пациентов гораздо большей бдительности, направленной на прекращение приема натализумаба при минимальном подозрении на ПМЛ. Следовательно, рекомендации EMA очень приветствуются, чтобы усилить бдительность в отношении населения высокого риска, которое повторяет тестирование антител против JCV и увеличивает краткосрочные клинические и МРТ переоценки. Давайте проследим за словами Шекспира, восхваляя предвкушение, отметив, что любой новый неврологический симптом или поражение на МРТ у пациента, получавшего натализумаб, может быть прелюдией к ПМЛ, что должно привести нас к переоценке тонкого баланса «риск для пользы» натализумаба для благополучие наших пациентов с РС.

Артикул:

  1. Плавина Т., Субраманьям М., Блумгрен Г. и др. Уровни антител к вирусу JC в сыворотке или плазме дополнительно определяют риск прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии, связанной с натализумабом. Энн Нейрол 2014; 76: 802-812.
  2. Медицинская информация Biogen. Доступно на: https://medinfo.biogenidec.com. По состоянию на февраль 2016 г.
  3. Бергер-младший, Фокс Р.Дж. Переоценка риска ПМЛ, связанной с натализумабом. J Neurovirol 2016; 3 фев (в печати).
  4. Fox RJ, Rudick RA.Стратификация рисков и консультирование пациентов по применению натализумаба при рассеянном склерозе. Неврология 2012; 78: 436-437.
  5. Блумгрен Г., Ричман С., Хотерманс С. и др. Риск прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии, связанной с натализумабом. N Engl J Med 2012; 366: 1870-1880.
  6. Gagne Brosseau M, Stobbe G, Wundes A. Связанный с натализумабом ПМЛ через 2 недели после отрицательного анализа антител к JCV. Неврология 2016; 86: 484-486.
  7. Major E, Frohman E, Douek D. JC Виремия у пациентов с рассеянным склерозом, принимающих натализумаб.N Engl J Med 2013; 368: 2240-2241.
  8. Schwab N, Schneider-Hohendrof T, Pignolet B, et al. Терапия натализумабом связана с высокой сероконверсией JCV и повышением значений индекса JCV. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm 2016; 3: e195.

Обновленные рекомендации по минимизации риска редкой инфекции головного мозга PML с Tysabri — комментарий к рекомендации EMA последний раз изменялся: 14 ноября 2018 г. редактором

PML-N проводит демонстрации против ареста Хамзы — Пакистан

ЛАХОР: PML-N во вторник провела демонстрации в нескольких местах города в знак протеста против ареста лидера оппозиции в Пенджабской ассамблее Хамзы Шахбаза.

Национальное бюро подотчетности в Лахоре арестовало Хамзу по обвинению в отмывании денег, превышении доходов и делах Рамзана Шугар Миллс.

Рабочие PML-N провели демонстрации примерно в 18 точках, включая Торговый центр, Ферозпур Роуд, Чунги Амер Сидху, Мултан Роуд, Манаван, Мугалпура, Гархи Шаху и Ичхра. Они жгли шины и скандировали лозунги против премьер-министра Имрана Хана и НАБ. Движение транспорта оставалось приостановленным, и автомобилисты в течение нескольких часов испытывали неудобства из-за протеста.

Участники назвали арест Хамзы политическим преследованием Имрана Ниязи и заявили, что ПМЛ-Н нельзя запугать такой тактикой.

Обращаясь к Имрану Хану, вице-президент PML-N Марьям Наваз сказала: «Эти аресты не могут спасти вас от народного гнева. Вы произвели эти аресты (Хамза Шахбаз и Асиф Али), чтобы отвлечь внимание антинародного бюджета вашего правительства. Этот «некомпетентный» премьер не может спастись такой тактикой, так как его уход — это надпись на стене.”

Она похвалила Хамзу, сказав, что представление этого «марионеточного премьер-министра» подошло к концу.

Она также сказала в твиттере: «Сегодня NAB упрекнули за то, что она не представила ответ, несмотря на уведомление за 3 недели по делу об освобождении под залог Миана Наваза Шарифа. NAB, без сомнения, выполняет приказы Джали-э-Азама и НЕПОСРЕДСТВЕННО контролируется им. Задержка была преднамеренной и частью плана ».

Сын бывшего премьер-министра Наваза Шарифа Хуссейн Наваз написал в Твиттере: «Хамза был арестован для расследования, проводимого НАБ, хотя не было ни недостатка сотрудничества, ни страха побега.Если бы закон применялся единообразно, почему бы не привлечь Имрана Хана к аналогичному расследованию в отношении активов Алимы Хан? Разве Наваз Шариф не был осужден на основании аналогичных предположений? »

PML-N Пенджабский секретарь по информации Азма Бохари заявила, что правительство Имрана Хана достигло своей цели, передав видео- и аудиозапись разговора председателя NAB судьи в отставке Джаведа Икбала (с женщиной). По ее словам, на председателя НАБ оказывали давление, чтобы он арестовал высших лидеров оппозиции. «Скоро будет марш на Банигалу», — сказала она.

PML-N также представила в Пенджабской ассамблее резолюцию, осуждающую арест г-на Хамзы, и просила спикера выдать приказ о производстве.

Опубликовано в: Рассвет, 12 июня 2019 г.

Genentech: пресс-релизы | Среда, 12 июня 2019 г.

среда, 12 июня 2019 г.

Исследование фазы III PEMPHIX показало, что ритуксан Genentech (ритуксимаб) превосходит стандарт лечения в достижении устойчивой ремиссии у пациентов с вульгарной пузырчаткой и только биологическая терапия, одобренная FDA в июне 2018 года для лечения вульгарной пузырчатки на основе результатов клинического исследования Ritux 3

  • Результаты будут представлены в органы здравоохранения по всему миру, в том числе в США.С. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA)

    • Южный Сан-Франциско, Калифорния — 12 июня 2019 г. —

    Genentech, член группы компаний Roche (SIX: RO, ROG; OTCQX: RHHBY), объявила сегодня о положительных результатах выручки на этапе, спонсируемом компанией Roche. III исследование PEMPHIX, в котором оценивалась эффективность и безопасность ритуксана ® (ритуксимаб) по сравнению с микофенолятмофетилом (ММФ) у взрослых с умеренной и тяжелой пузырчаткой обыкновенной (ПВ).Исследование достигло основной конечной точки и продемонстрировало, что ритуксан превосходит ММФ в достижении стойкой полной ремиссии.

    «Исследование PEMPHIX предоставляет дополнительные клинические доказательства использования Ритуксана для лечения вульгарной пузырчатки», — сказала Сандра Хорнинг, доктор медицины, главный врач и руководитель отдела глобальной разработки продуктов. «Эти данные также продемонстрировали, что ритуксан может обеспечить полную ремиссию и успешное снижение уровня кортикостероидной терапии, которая превосходит ММФ у взрослых с вульгарной пузырчаткой.

    Первичной конечной точкой был процент участников, достигших стойкой полной ремиссии после терапии кортикостероидами (отсутствие активности заболевания, по оценке индекса площади пемфигуса, без использования стероидов в течение 16 недель подряд или более) на 52 неделе. Ритуксан также достигли вторичных конечных точек, включая кумулятивную дозу кортикостероидов, количество обострений, время до устойчивой ремиссии и время до обострения заболевания. Побочные эффекты в целом соответствовали тем, которые наблюдались в предыдущих клинических исследованиях Ритуксана для других аутоиммунных показаний.

    PV — редкое, серьезное и потенциально опасное для жизни состояние, характеризующееся прогрессирующим болезненным образованием пузырей на коже и слизистых оболочках. 1 MMF — это неутвержденный препарат для лечения PV, принятый в качестве стандарта лечения. В июне 2018 года Ритуксан стал первой биологической терапией, одобренной FDA для лечения PV, и первым крупным достижением в лечении этого заболевания за более чем 60 лет. Это одобрение было основано на клиническом исследовании Ritux 3. 2 Это исследование PEMPHIX предоставило дополнительные клинические доказательства эффективности Ритуксана для лечения PV.Полные данные исследования PEMPHIX будут представлены на предстоящем медицинском конгрессе.

    Об исследовании PEMPHIX

    PEMPHIX — это рандомизированное, двойное слепое, двойное манекенное, параллельное многоцентровое исследование с активным компаратором (NCT02383589) фазы III, предназначенное для оценки эффективности и безопасности ритуксана по сравнению с микофенолатом. Мофетил (MMF) у пациентов с умеренной и тяжелой активной пузырчаткой вульгарной, требующей перорального приема преднизона 60-120 мг / день (или его эквивалента). Участников случайным образом распределили на группы, которые получали Ритуксан плюс плацебо MMF или Ритуксан плацебо плюс MMF.Ритуксан вводили в дозе 1000 мг путем внутривенной инфузии на 1 и 15 день с повторным введением на 168 и 182 дни. MMF вводили в дозе 2 грамма перорально ежедневно с 1 дня по 52 неделю. процент участников, достигших устойчивой полной ремиссии, оцениваемой по шкале активности индекса области заболевания пузырчаткой (PDAI), в течение не менее 16 недель подряд на неделе 52. Вторичные конечные точки включают совокупную дозу пероральных кортикостероидов, количество обострений заболевания, время до устойчивого завершения ремиссия, время до обострения болезни и качество жизни, связанное со здоровьем, по данным Dermatology Life Quality Index.

    О пузырчатке обыкновенной

    Вульгарная пузырчатка — это аутоиммунное образование пузырей, поражающее кожу и слизистые оболочки. 1 На это редкое, потенциально опасное для жизни заболевание приходится до 80 процентов случаев пузырчатки, группы аутоиммунных заболеваний, от которых страдают от 30 000 до 40 000 человек в Соединенных Штатах. 3

    Какие аутоиммунные заболевания лечит Ритуксан?

    Ревматоидный артрит (РА): с другим лекарством, отпускаемым по рецепту, метотрексатом, для уменьшения признаков и симптомов активного РА от умеренной до тяжелой степени у взрослых, после лечения по крайней мере одним другим лекарством, называемым антагонистом фактора некроза опухоли (TNF). использовал и работал недостаточно хорошо.

    Гранулематоз с полиангиитом (GPA) (гранулематоз Вегенера) и микроскопический полиангиит (MPA): с глюкокортикоидами для лечения GPA и MPA.

    Pemphigus vulgaris (PV): для лечения взрослых с умеренным и тяжелым PV.

    Неизвестно, является ли Ритуксан безопасным или эффективным для детей.

    Важная информация о побочных эффектах

    Какая самая важная информация, которую пациенты должны знать о Ритуксане?

    Ритуксан может вызывать серьезные побочные эффекты, которые могут привести к смерти, в том числе:

    • Реакции, связанные с инфузией : Реакции, связанные с инфузией, являются очень частыми побочными эффектами лечения ритуксаном.Серьезные реакции, связанные с инфузией, могут возникнуть во время инфузии или в течение 24 часов после инфузии Ритуксана. Ваш лечащий врач должен прописать вам лекарства перед инфузией ритуксана, чтобы снизить вероятность возникновения тяжелой реакции, связанной с инфузией
    • Тяжелые реакции кожи и рта : Сообщите своему врачу или немедленно обратитесь за медицинской помощью, если вы получить любой из этих симптомов в любое время во время лечения Ритуксаном: болезненные язвы или язвы на коже, губах или во рту; волдыри; шелушение кожи; сыпь; или пустулы
    • Реактивация вируса гепатита B (HBV) : Если у вас был гепатит B или вы являетесь носителем вируса гепатита B, прием Ритуксана может привести к тому, что вирус снова станет активной инфекцией.Реактивация гепатита B может вызвать серьезные проблемы с печенью, включая печеночную недостаточность и смерть. Вы не должны получать Ритуксан, если у вас активная болезнь печени гепатит B. Ваш лечащий врач будет контролировать вас на предмет заражения гепатитом В в течение и в течение нескольких месяцев после прекращения приема ритуксана
    • Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ): ПМЛ — это редкая серьезная инфекция мозга, вызываемая вирусом, который может встречаться у людей. которые получают Ритуксан. Люди с ослабленной иммунной системой могут заболеть ПМЛ.ПМЛ может привести к смерти или тяжелой инвалидности. Нет известных методов лечения, профилактики или лечения ПМЛ

    Перед приемом ритуксана пациенты должны сообщить своему лечащему врачу, если у них:

    • была тяжелая реакция на ритуксан или продукт ритуксимаб
    • в настоящее время есть или имеют другие заболевания в анамнезе, особенно болезни сердца
    • имели тяжелую инфекцию, в настоящее время инфицированы или имеют ослабленную иммунную систему
    • недавно прошли вакцинацию или запланированы вакцинации
    • беременны или планируют стать беременная.Женщины, которые могут забеременеть, должны использовать эффективные противозачаточные средства (контрацепцию) во время лечения Ритуксаном и в течение 12 месяцев после последней дозы Ритуксана
    • кормить грудью или планировать кормление грудью. Пациенты не должны кормить грудью во время лечения и в течение как минимум 6 месяцев после последней дозы Ритуксана
    • принимают любые лекарства, включая рецептурные и безрецептурные лекарства, витамины и травяные добавки

    Каковы возможные побочные эффекты Ритуксана?

    Ритуксан может вызывать серьезные и опасные для жизни побочные эффекты, в том числе:

    • Синдром лизиса опухоли (TLS): TLS вызывается быстрым разрушением раковых клеток.TLS может вызвать у вас почечную недостаточность и необходимость в лечении диализом или может вызвать нарушение сердечного ритма. Немедленно сообщите своему врачу, если у вас есть какие-либо из следующих признаков или симптомов TLS: тошнота, рвота, диарея или недостаток энергии
    • Серьезные инфекции: Серьезные инфекции могут возникнуть во время и после лечения ритуксаном и могут привести к смерть. Ритуксан может увеличить риск заражения и снизить способность вашей иммунной системы бороться с инфекциями.Люди с серьезными инфекциями не должны получать ритуксан
    • Проблемы с сердцем: Ритуксан может вызвать боль в груди, нерегулярное сердцебиение и сердечный приступ. Ваш лечащий врач может контролировать состояние вашего сердца во время и после лечения ритуксаном, если у вас есть симптомы проблем с сердцем или у вас в анамнезе проблемы с сердцем
    • Проблемы с почками: , особенно если вы принимаете Ритуксан при неходжкинской лимфоме (НХЛ). Ваш лечащий врач должен провести анализы крови, чтобы проверить, насколько хорошо работают ваши почки
    • Проблемы с желудком и кишечником, которые иногда могут привести к смерти: Немедленно сообщите своему врачу, если у вас возникла боль в области живота во время лечения ритуксаном

    Каковы наиболее частые побочные эффекты при лечении Ритуксаном?

    Наиболее частые побочные эффекты Ритуксана включают:

    • реакции, связанные с инфузией
    • инфекции (могут включать лихорадку, озноб)
    • боли в теле
    • усталость
    • тошнота

    У пациентов с GPA или MPA к наиболее частым побочным эффектам ритуксана также относятся:

    • низкое содержание белых и красных кровяных телец
    • отек
    • диарея
    • мышечные спазмы

    Другие побочные эффекты включают:

    • боли в суставах во время или в течение нескольких часов после приема инфузии
    • более частые инфекции верхних дыхательных путей

    Это не все возможные побочные эффекты ритуксана.Для получения дополнительной информации обратитесь к врачу или фармацевту.

    Обратитесь к врачу за медицинской консультацией по поводу побочных эффектов. Сообщайте о побочных эффектах в FDA по телефону (800) FDA — 1088 или http://www.fda.gov/medwatch . Пациенты могут также сообщать о побочных эффектах в Genentech по телефону (888) 835 — 2555.

    Дополнительную важную информацию о побочных эффектах см. В разделе «Информация о назначении ритуксана и руководство по лекарствам, включая наиболее серьезные побочные эффекты», по телефону http: / / www.rituxan.com.

    Genentech и Biogen сотрудничают по Rituxan в Соединенных Штатах, а Roche продает MabThera в остальном мире, кроме Японии, где Rituxan продается совместно с Chugai и Zenyaku Kogyo Co. Ltd.

    О Genentech

    Основанная более 40 лет назад, Genentech является ведущей биотехнологической компанией, которая обнаруживает, разрабатывает, производит и продает лекарства для лечения пациентов с серьезными и опасными для жизни заболеваниями.Компания, входящая в состав Roche Group, имеет штаб-квартиру в Южном Сан-Франциско, Калифорния. Для получения дополнительной информации о компании посетите http://www.gene.com.

    Список литературы

    1. Medscape. Пемфигус обыкновенный. Доступно по адресу: http://emedicine.medscape.com/article/1064187-overview. [Последний доступ: 14 февраля 2019 г.]

    2. Joly P, et al. Ритуксимаб первой линии в сочетании с краткосрочным преднизоном по сравнению с одним преднизоном для лечения пузырчатки (Ritux 3): перспективное, многоцентровое, параллельное групповое, открытое рандомизированное исследование.Ланцет. 22 марта 2017 г.

    3. Международный фонд пемфигусов и пемфигоидов. Пузырчатка. Доступно по адресу: http://www.pemphigus.org/research/clinically-speaking/pemphigus/. [Последний доступ: 14 февраля 2019 г.]

    ###

    .

    Читайте также

    Глухозаземленная и изолированная нейтраль отличия: Режимы работы нейтрали в электроустановках и электрических сетях

    Что такое дребезг контактов: Дребезг контактов, и как с ним бороться

    Релейная защита трансформатора: Релейная защита силовых трансформаторов

    Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *